Zespół Coffina i Lowry'ego (CLS) – genetycznie uwarunkowany zespół wad wrodzonych, objawiający się opóźnieniem rozwoju intelektualnego, charakterystyczną dysmorfią twarzy i zaburzeniami w budowie kośćca.

1:50,000 - 1:100,000 urodzeń

• małogłowie
• hiperteloryzm (szeroko rozstawione gałki oczne)
• wydatne czoło
• szerokie brwi
• duże, dysplastyczne małżowiny uszne
• szeroki, płaski nos
• szerokie, duże usta (makrostomia) z grubymi wargami
• wywinięta dolna warga
• wysunięty język (glossoptosis)
• hipoplastyczna szczęka
• wady uzębienia (małe, hipoplastyczne szeroko rozstawione zęby; nieregularne uzębienie)

• gruba, wiotka, miękka skóra, obrzęki palców, małe płytki paznokciowe
• dłonie są szerokie ze zwężającymi się ku końcowi palcami

• niski wzrost
• opóźniony wiek kostny
• skrzywienie kręgosłupa - kifoskolioza
• kurza klatka piersiowa
• skrócone palce - brachydaktylia

• zaburzenia emocjonalne (agresywne zachowanie, zaburzenia lękowe)
• niepełnosprawność intelektualna
• nadwrażliwość na ból
• zaburzenia mowy (perseweracje, echolalia)
• obniżone napięcie mięśniowe
• niekiedy padaczka
• niedosłuch czuciowo-nerwowy

• wrodzone wady serca i inne zab.kardiologiczne

Wiele z cech dysmorficznych twarzy i wad układu kostno- stawowego jest bardziej charakterystycznych i widocznych dopiero w czasie dorastania dziecka.

Niektóre problemy z poruszaniem i koordynacją mogą nie być obserwowane w okresie wczesnego dzieciństwa. Wprowadzenie wczesnej rehabilitacji może w znaczny sposób poprawić rozwój psychoruchowy.

Zgony we wczesnym okresie niemowlęcym są obserwowanaeu dzieci płci męskiej z współistniejącymi wadami serca, powikłaniami płucnymi i postępującą kifoskoliozą.

Długość życia mężczyzn z zespołem Coffin i Lowry’ego może być skrócona, zgony mają miejsce w okresie wczesnej dorosłości (między 20 a 34 rokiem życia). Spotyka się tez osoby płci męskiej, które żyją z zespołem ponad 40 lat. Powikłania wpływające na długość życia to wady serca, rozedma zrazikowa i zaburzenia oddychania, postępująca kifoskolioza, incydenty zachłyśnięcia się (zawartość żołądka przedostaje się podczas ataków do płuc). Jednak należy zaznaczyć, ze nie ma w medycynie dużego doświadczenia co do przebiegu CLS u dorosłych.

• Zespół ATR-X – alfa-thalassemia-mental retardation
• Zespół Williamsa
• Zespół Sotosa
• Zespół Borjeson-Forssman-Lehmenn
• Zespół łamliwego chromosome X

Za zespół CLS odpowiada mutacja genu (RSK2 - RPS6KA3) zlokalizowanego na chromosomie Xp22.2-p22.1. Gen RSK2 jest regulatorem cyklu komórkowego i należy do rodziny kinaz serynowo-treoninowych, działających w szlaku przekaźnictwa MAPK/ERK. Białka RSK biorą udział w różnych procesach odpowiedzialnych za podziały i różnicowanie komórkowe oraz odpowiedzi komórki na stres i apoptozę. Dotychczas w genie RSK2 zidentyfikowano około 130 różnych mutacji u 160 pacjentów z zespołem Coffina i Lowry'ego. Produkty genu RSK2 są wykrywane we wszystkich dojrzałych tkankach i narządach, a największe ich ilości stwierdzono w mięśniach szkieletowych, móżdżku oraz płacie potylicznym i czołowym mózgu. Dwie trzecie zidentyfikowanych mutacji powoduje przedwczesne wprowadzenie kodonu terminacji translacji (przedwczesne zatrzymanie tworzenia białka na wzorze z RNA), co prowadzi do braku funkcjonalnej kinazy serynowo-treoninowej. Osiemdziesiąt procent wszystkich zidentyfikowanych mutacji występuje de novo (czyli tylko u danego dziecka z zespołem, mutacja nie jest odziedziczona od rodziców). Mutacji nie stwierdza się u wszystkich chorych z CLS – w tych przypadkach etiologia jest nieznana.

U części pacjentów obserwuje się obecność jedynie pojedynczych objawów lub niemal prawidłowego fenotypu, a u innych występuje pełnoobjawowy CLS. Możliwości intelektualne dziecka zależą w znacznym stopniu od rodzaju występującej w rodzinie mutacji i płci chorego.

U kobiet cechy zespołu są mniej wyrażone (np. jedynym objawem mogą być krótsze dłonie i palce), bądź mogą praktycznie nie występować. U mężczyzn, u których zespół występuje rodzinnie cechy są wyraźniejsze, a niepełnosprawność intelektualna jest głębsza. Charakterystyczna dla zespołu Coffina i Lowry'ego niepełnosprawność intelektualna wynika z braku funkcjonalnego białka RSK2 w szlaku przekaźnictwa MAPK/ERK, biorącego udział w tworzeniu nowych połączeń synaptycznych i kształtowaniu pamięci długotrwałej. Za powstawanie wad w układzie szkieletowym odpowiedzialne są zaburzenia w fosforylacji czynnika transkrypcyjnego ATF4.

W dużej mierze (u ok 80% pacjentów) zespół jest spowodowany mutacją w genie RSK2 powstałą de novo (mutacja jest tylko u dziecka dotkniętego zespołem, nie jest dziedziczna). W takim przypadku prawdopodobieństwo posiadania kolejnego potomka z zespołem jest równe populacyjnemu.

Mutacja dziedziczy się w sposób dominujący sprzężony z chromosomem X. Jeśli mutacja jest odziedziczona, nosicielką mutacji jest matka. Matka, może przekazać uszkodzony gen zarówno synowi jak i córce w 50%. Gen znajduje się na chromosomie X, dziewczynki mają dwa chromosomy X, a chłopcy jeden chromosom X i jeden chromosom Y. Jeśli RSK2 gen ulegnie mutacji na jednym z chromosomów X, to dziecko płci męskiej będzie dotknięte zespołem Coffin-Lowry. Ponieważ mężczyźni mają tylko jeden chromosom X, objawy u nich są cięższe. Kobiety mają dwa chromosomy X, w przypadku posiadania uszkodzonego genu RSK2, druga kopia genu jest prawidłowa, dlatego też mają łagodniejsze objawy.

Wykrywalność mutacji w genie RSK2 wynosi około 40%. Badania genetyczne są dostępne w Poradniach Genetycznych w każdym większym mieście w Polsce.

Leczenie jest nastawione na łagodzenie objawów. Rehabilitacja w okresie niemowlęcym jest niezbędna, kolejno fizjoterapia u starszych dzieci. Wsparcie logopedyczne poprawia umiejętności komunikacyjne. Specjalne zajęcia edukacyjne wspomagają ogólnie zdolności rozwojowe dzieci. Regularnie powinien być badany słuch i wzrok dziecka. Należy także wykonać USG serca. Dzieci powinny być monitorowane pod kątem wad postawy.

Nieprawidłowości układu kostnego zazwyczaj pogarszają się w okresie późnego dzieciństwa, często wymagają operacji w wieku dorosłym. Główne zaburzenia jakie występują to wąskie przestrzenie między kręgami, wrodzone zwężenie kanału kręgowego, długo utrzymujące się ciemiączko (opóźnione zarastanie się ciemiączka nawet do drugiego roku życia), niski wzrost, łamliwość kości, klatka piersiowa kurza bądź lejkowata. Silne boczne lub przednie skrzywienie kręgosłupa (kifoza i/lub skolioza) dotyka 80% chorych, a przynajmniej 47% mężczyzn dotkniętych chorobą cierpi na postępującą kifoskoliozę (32% kobiet). Kifoskolioza jest przyczyną zaburzeń oddychania, które z kolei sprzyjają częstym zakażeniom dróg oddechowych. Niski wzrost (poniżej 5go percentyla) występuje u 95% chorych. Średni wzrost dorosłych mężczyzn to 143 cm, przy czym często wzrost jest dodatkowo obniżony przez zaawansowaną kifoskoliozę. U kobiet zaburzenie wzrostu występuje rzadziej - średnio 50% chorych kobiet ma wzrost powyżej 10go percentyla wzrostu.

Rozwój mowy jest zawsze zaburzony, lecz stopień zaburzenia jest różnorodny. U dzieci z CLS często występują cechy zachowania autystycznego: powtarzanie w kółko tych samych wyrażeń, echolalia - powtarzanie ostatniego bądź ostatnich usłyszanych słów, opóźnienia językowe, ogólna lękowość, niechęć do bycia dotykanym, poważne napady złości, zwłaszcza, jeśli wymagane jest porzucenie ulubionej czynności na rzecz innego zadania, wybuchy emocji, nadwrażliwość/ nieczułość na ból, brak strachu przed zagrożeniem. Rzadko występują zachowania agresywne i samookaleczenia. Należy pamiętać, że niektóre zachowania agresywne wywołane są przez przewlekłe schorzenia, jak np. infekcje ucha środkowego czy choroby refleksowej przełyku (GERD). Osoby z zespołem Coffina i Lawry'ego odreagowują w ten sposób ból, ponieważ brak im odpowiednich umiejętności werbalnych, aby wyrazić swój dyskomfort. Zaburzenia zachowania mogą być także zapowiedzią rozwijającej się choroby psychicznej. Osoby z zaburzeniami w rozwoju intelektualnym są podatne na cały szereg chorób psychicznych w wyższym stopniu (dwa do trzech razy) niż cała populacja. Aż u 40% osób z zaburzeniem rozwoju intelektualnego mogą wystąpić zaburzenia w zachowaniu i funkcjonowaniu społecznym, które czasem mogą zwiastować nadejście konkretnej choroby psychicznej. U dzieci z zespołem CLS w celu zmniejszenia objawów psychiatrycznych z dobrym skutkiem stosuje się leki z rodziny selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny, takich jak fluoksetyna (PROZAC), paroksetyna (PAXIL) oraz fluwoksamina (LUVOX). Leki antypsychotyczne, takie jak risperidon (RISPERDAL) mogą być stosowane w celu ograniczenia zachowań samookaleczających, lecz w tym przypadku należy liczyć się z możliwością wystąpienia efektów ubocznych, takich jak np. zaburzenia ruchu.

Rozwój psychoruchowy dzieci z zespołem CLS jest opóźniony, później zaczynają siadać, raczkować i chodzić. Występuje u nich zmniejszenie masy mięśni, częsty jest chód ataktyczny, a nawet może dojść do utraty zdolności chodzenia na skutek zwapnienia więzadeł żółtych oraz wrodzonego zwężenia kanału kręgowego. Ponadto opisuje się wzmożone bądź osłabione odruchy głębokie, postępującą spastyczność i paraplegię. U dzieci z CLS mogą występować zaburzenia czucia oraz osłabione odruchy obronne. Chwilowe "zapaście" podobne do katapleksji występują u 10-20% pacjentów, niespodziewana stymulacja/pobudzenie dotykowe bądź słuchowe powodują brak aktywności elektromiograficznej w kończynach dolnych. Występują krótkotrwałe omdlenia. U chłopców z CLS z reguły występuje głęboka lub umiarkowana niepełnosprawność intelektualna. Współczynnik IQ jest bardzo, bądź umiarkowanie niski (15 do 60 IQ). W MRI obserwuje się nieprawidłowości w zakresie istoty białej mózgu. Dzieci z CLS charakteryzują się przyjaznym usposobieniem, które nie zmienia się przez całe życie, a ich komunikacja, pomimo ograniczonych zdolności werbalnych, pozostaje na stabilnym poziomie.

U niektórych pacjentów występuje niedosłuch czuciowo-nerwowy (u 14/89 chłopców i u 1/22 dziewczynek dochodzi do całkowitej utraty słuchu). Nieleczony niedosłuch przyczynia się do pogłębienia zaburzeń w rozwoju mowy, rozwoju intelektualnym i emocjonalnym (przede wszystkim w okresie dorastania). Bardzo ważne jest wczesne zdiagnozowanie uszkodzenia słuchu i wdrożenie odpowiedniego leczenia (np. zastosowanie implantu ślimakowego). Mogą wystąpić również problemy okulistyczne jak zaćma, zanik siatkówki czy zanik nerwu wzrokowego. Częściej niż zwykle występuje przewlekłe zapalenie powiek.

Problemy stomatologiczne występują u wszystkich dzieci dotkniętych zespołem CLS. Podniebienie jest wysokie i wąskie, zęby są małe i szeroko rozstawione, występuje wada zgryzu, przedwczesne złuszczenie się zębów mlecznych, nie rozwijają się wszystkie zęby stałe (hypodontia). U dzieci z CLS może występować mała żuchwa. Występujący bezdech senny ma charakter obturacyjny i jest spowodowany dysproporcją między małą jamą ustną a dużym językiem. Z tego też powodu może występować chrapanie i senność w ciągu dnia. Część dzieci z CLS mogą wymagać leczenia operacyjnego z powodu powiększonych migdałków podniebiennych.

Około 14% mężczyzn i 5% kobiet z zespołem CLS ma chorobę sercowo-naczyniową. Obserwowane nieprawidłowości to: wady zastawki mitralnej, trójdzielnej i aortalnej, kardiomiopatia zastoinowa, niewydolność serca, rozszerzenie aorty i tętnicy płucnej. Zaburzenia wydolności serca i choroby naczyniowe mogą przyczynić się do skrócenia długości życia pacjentów. Dlatego ważna jest okresowa konsultacja kardiologiczna oraz zastosowanie odpowiedniego leczenia (chirurgicznego lub zachowawczego).

Coffin-Lowry Syndrome Foundation

675 Kalmia Place, NW

Issaquah, WA 98027

tel: 425-427-0939 (M-F between 6pm and 9 pm PST)

CoffinLowry@Gmail.com

http://clsf.info

National Organization for Rare Disorders (NORD)

55 Kenosia Avenue

Danbury, CT 06810

tel: 203-744-0100 Voice Mail 800-999-NORD (6673)

fax: 203-798-2291

orphan@rarediseases.org

http://www.rarediseases.org

National Institute of Mental Health (NIMH)

National Institutes of Health, DHHS

6001 Executive Blvd. Rm. 8184, MSC 9663

Bethesda, MD 20892-9663

tel: 301-443-4513/866-415-8051 301-443-8431 (TTY)

fax: 301-443-4279

nimhinfo@nih.gov

http://www.nimh.nih.gov

Zasoby internetowe:

• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/coffin-lowry-syndrome
• http://clsf.info/
• http://www.cafamily.org.uk/medical-information/conditions/c/coffin-lowry-syndrome/
• http://www.brainfacts.org/diseases-disorders/diseases-a-to-z-from-ninds/coffin-lowry-syndrome/

                                                                                                                                                                            Opracowała Karolina Palej