Zespół FraX

Zespół Martina Bella

U kobiet 1:4000

U mężczyzn 1:8000

Zespół FraX jest chorobą monogenową (spowodowaną mutacją jednego genu), dominującą (choroba ujawnia się już u osoby, która posiada zmutowaną jedną kopię genu- allel) oraz sprzężoną z płcią ( geny zlokalizowane na chromosomie X). Zespół spowodowany jest obecnością mutacji w genie FMR1, który znajduje się na chromosomie X w locus (miejsce danego genu na chromosomie) Xq27.3. Mutacja polega na zbyt dużej liczbie powtórzeń trójek nukleotydowych CGG w obrębie genu FMR1, czyli tzw. mutacja dynamiczna. U osób zdrowych liczba powtórzeń mieści się na ogół w zakresie od 6 do 59, natomiast u większości chorych z zespołem FraX stwierdza się obecność ponad 220 powtórzeń, a liczba ta sięgać może nawet 1500.

Liczba powtórzeń                    ≤ 49- prawidłowa

                                                 50-58  „szara strefa

                                                59-200  premutacja (zazwyczaj choroba nie występuje ale jest większe ryzyko wystąpienia jej u kolejnego pokolenia)

≥ 200 PEŁNA MUTACJA- WYSTĄPIENIE TYPOWYCH OBJAWÓW CHOROBY

Gen FMR1 koduje białko FMRP, które odpowiada za prawidłowy rozwój i funkcjonowanie komórek nerwowych, a także komórek innych tkanek, których funkcja jest zaburzona w zespole.

U stosunkowo niewielkiej liczby chorych (<1%) typowe objawy kliniczne towarzyszące zespołowi FraX nie są wynikiem mutacji związanej ze zbyt dużą liczbą powtórzeń CGG, lecz innych mutacji w obrębie genu FMR1- najczęstsze z nich to duże delecje (utrata) obejmujące cały gen FMR1 lub znaczną jego część.

Antycypacja w genetyce oznacza zjawisko w którym dziedziczna choroba ujawnia się w rodzinie w kolejnych pokoleniach wcześniej i w coraz większym nasileniu. Z niewyjaśnionych do końca przyczyn wydłużanie się premutacji do poziomu pełnej mutacji (lub też do poziomu znacznie dłuższej permutacji) zachodzi tylko podczas tzw. transmisji matczynej czyli podczas przekazywania genu dziecku przez matkę. Premutacja przekazywana dziecku przez ojca nie ulega wydłużeniu lub wydłuża się tylko nieznacznie. Co istotne, im większa premutacja- czyli im dłuższa wyjściowa sekwencja genu matki, tym większe jest ryzyko jej przekształcenia się w pełną mutację, a co za tym idzie zwiększa się ryzyko wystąpienia choroby u potomstwa.

Z zespołem łamliwego chromosomu X związane jest zjawisko pod nazwą paradoksu Sherman- polega na tym, że prawdopodobieństwo wystąpienia choroby wśród rodzeństwa bezobjawowego nosiciela (osoby z premutacją bez objawów choroby) jest zdecydowanie mniejsze, niż wśród jego wnuków i prawnuków- wzrost liczby osób z niepełnosprawnością intelektualną a kolejnych pokoleniach w rodzinach obciążonych FraX.

Noworodki z zespołem FraX mają zazwyczaj prawidłową lub zwiększoną masę ciała. Obwód głowy jest duży, zwykle powyżej 75 centyla.

Niemowlęta stosunkowo często mają obniżone napięcie mięśni (hipotonia) co może mieć wpływ na ich rozwój ruchowy. „Kroki milowe” (siadanie, raczkowanie, chodzenie) mogą osiągać prawidłowo lub z nieznacznym opóźnieniem. Mają często problemy z jedzeniem (powtarzające się ulewania, wymioty), które zwykle ustępują z wiekiem. Niektóre z nich mogą być drażliwe i nerwowe. Zwraca uwagę nadpobudliwość ruchowa szczególnie wyraźna  przed okresem dojrzewania, która może pojawić się już w drugim roku życia, szczególnie jeśli dziecko przebywa w miejscu gdzie jest głośno, gwarnie np. podwórko, czy sklep. Ujawnia się ona u około 70-80 % chłopców i 30-50% dziewczynek z zespołem FraX. Od 2-3 roku życia można zauważyć, że pociecha ma problemy z mówieniem. Obserwuje się szczególnie częste występowanie zachowań autystycznych- ubogi lub całkowity brak kontaktu wzrokowego; stereotypie ruchy rąk tj. machanie rękami, klaskanie, gryzienie własnych rąk. Lęk i niepokój ujawniający się szczególnie kiedy dziecko przebywa w grupie ludzi ( społeczny) występuje często, zarówno u chłopców jak i dziewczynek. Dość często zarówno u chłopców jak i dziewczynek występują epizody moczenia mimowolnego, jak i opóźnienie w nauce korzystania z toalety.

Spośród cech klinicznych zespołu, dominującym objawem jest upośledzenie umysłowe, którego poziom jest zróżnicowany od umiarkowanego do głębokiego. Średnie IQ u mężczyzn z pełną mutacją wynosi ok. 41. Należy zaznaczyć, że u około 20 % chorych ma ono charakter upośledzenia lekkiego, a 5 % przypadków stwierdza się IQ powyżej 70. U kobiet natomiast stwierdza się najczęściej upośledzenie umysłowe w stopniu lekkim, rzadko umiarkowane lub ciężkie. Ujawniający się już przed okresem dojrzewania niepokój i lęk społeczny jest także obecny w życiu dorosłym. Dotyczy on obu płci (nawet kobiet z prawidłowym IQ). Szczególnie u mężczyzn może przyczyniać się do napadów agresji. Dość często u osób z zespołem FraX występują zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (nerwica natręctw) tzn. obsesje (uporczywe natrętne myśli) towarzyszą choremu bez względu na porę dnia, myśli o nich z taką częstotliwością i natarczywością, że bardzo często prowadzą do całkowitej dezorganizacji jego życia do tego często towarzyszą im kompulsje czyli czynności do wykonywania, których chory odczuwa silny psychiczny przymus – natręctwa. Osoby z zespołem łamliwego chromosomu X posiadają charakterystyczne cechy dysmorficzne (cechę, której charakter przekracza zakres tego co obserwuje się u osób zdrowych). Są to m.in.

W zakresie głowy:

- duży obwód głowy

-zwiększony wymiar podłużny twarzy z wysokim czołem

- wydatne guzy czołowe

- duże, odstające uszy

- asymetria twarzy

- wysokie podniebienie

- duża żuchwa

- stłoczenie zębów, wady zgryzu– są częstymi nieprawidłowościami dotyczącymi zębów

- zmarszczki nakątne

- bladoniebieskie tęczówki

-zez, dalekowzroczność, astygmatyzm- dolegliwości okulistyczne dotyczą 25-56% pacjentów

Najczęstszym powikłaniem związanym ze zmianami w obrębie twarzoczaszki są nawracające zapalenia ucha środkowego występujące u 60-80 % pacjentów. Zazwyczaj zaczynają się już od pierwszego roku życia, co może być przyczyną pogorszenia słuchu dziecka.

Ok. 23 % chorych cierpi na nawracające zapalenia zatok. Zarówno dolegliwości związane z uchem jak i zatokami zwykle ustępują w wieku 5-6 lat.

U większości chorych, stwierdza się znacznego stopnia powiększenie jąder – makroorchidyzm. Obecne jest u 80-90% chłopców w okresie dojrzewania jak i u dorosłych mężczyzn. Zazwyczaj nie jest to przyczyną innych komplikacji, jednakże duża objętość jąder może być predyspozycją do przepukliny pachwinowej. Występuje ona u 15%  osób z FraX, zarówno we wczesnym dzieciństwie, okresie dojrzewania jak i u dorosłych mężczyzn.

Z objawów dotyczących układu kostno-mięśniowego wymienić należy:

- obniżenie napięcia mięśniowego, które występuje bardzo często. Problem ten dotyczy ok. 70% dzieci, jednak już tylko 30 % dorosłych!

- płaskostopie

- zniekształcenia kręgosłupa (m.in. skolioza)

- nadmierna ruchomość w stawach, co może być przyczyną wrodzonego zwichnięcia stawu biodrowego, nawracających przemieszczeń rzepki czy zwichnięcia stawu barkowego

Wypadanie płatka zastawki mitralnej – jest to najczęstsza dolegliwość kardiologiczna dotykająca osób z FraX. Wada ta może być obecna nawet u połowy dorosłych pacjentów. Często występującym schorzeniem jest również nadciśnienie tętnicze.

Zarówno kobiety jak i mężczyźni z zespołem łamliwego chromosomu X są płodni. Należy dodać, że kobiety zarówno z premutacją jak i pełną mutacją genu są bardziej podatne na problemy natury emocjonalnej w porównaniu z kobietami zdrowymi. Ujawnia się to szczególnie w czasie zmian hormonalnych w organizmie kobiety zwłaszcza przy niskim stężeniu estrogenu, a więc w okresie menopauzy, po porodzie a nawet w czasie cyklu miesięcznego. Część kobiet cierpi na ciężką postać PMS (zespół napięcia przedmiesiączkowego)

Do innych rzadziej występujących objawów należą:

-bruzdy poprzeczne na dłoniach

- drgawki (20% przypadków), często we wczesnym dzieciństwie

Zespół łamliwego chromosomu X jest najczęstszą genetyczną przyczyną upośledzenia umysłowego. Jego poziom jest bardzo zróżnicowany od lekkiego z normalnym IQ do bardzo ciężkiego co ma wpływ na problemy z wykonywaniem pracy czy zapamiętywaniem. Zazwyczaj opóźnieniu intelektualnemu towarzyszą zaburzenia zachowania i charakterystyczne cechy wyglądu zewnętrznego.

FAS – Zespół alkoholowy płodu

Autyzm

Zespół Aspergera

Zespół Sotosa

Zespół Pradera-Willego

Zespół Opitza-Kaveggii

Sekwencja Pierre-Robin

Zespół Coffina-Lowry’ego

Zespół Lujana-Frynsa

Zespół Atkina

Zespół Klinefertera

Zespół Turnera

Zespół Downa

Zespół łamliwego chromosomu X jest dziedziczony w sposób monogenowy, dominujący i sprzężony z chromosomem X. Zaskakującą cechą procesu dziedziczenia zespołu FraX jest brak objawów choroby u córek chorych mężczyzn, choć zawsze dziedziczą one od swych ojców defektywny gen FMR1 ( córki otrzymują jeden chromosom X od matki/XX/ i jeden od ojca/XY/). Związane jest to z faktem iż w komórkach płciowych takich mężczyzn obecna jest jedynie premutacja- a więc po odziedziczeniu defektywnego allelu stają się one bezobjawowymi nosicielkami. Tłumaczone jest to występowaniem silnej selekcji negatywnej wśród komórek płciowych chorego mężczyzny, która eliminuje komórki niezdolne do produkowania białka FMRP (komórki z pełną mutacją).

Objawy kliniczne zespołu są zwykle cięższe u mężczyzn niż u kobiet – kobiety posiadają 2 chromosomy X, z których jeden prawidłowy może łagodzić skutki defektu drugiego; mężczyźni natomiast posiadają tylko jeden chromosom X, a więc są pozbawieni tego typu ochrony. Poza tym u kobiet zawsze jeden z dwóch chromosomów X jest inaktywowany , jeśli więc w większości komórek unieczynniony zostanie chromosom zawierający mutację, wówczas poziom ekspresji genu FMR1 - proces, w którym informacja genetyczna zawarta w genie zostaje odczytana i przepisana na jego produkty, w tym wypadku białko FMRP- będzie zbliżony do poziomu prawidłowego.

Prawdopodobieństwo urodzenia kolejnego dziecka w rodzinie gdzie zostało postawione kliniczne rozpoznanie zespołu FraX, jest wysokie. Dla choroby o dominującym i sprzężonym z płcią trybie dziedziczenia wynosi ono 50%, jednakże w praktyce jest ono nieco niższe ze względu na niepełną penetrację zmutowanego genu. Ryzyko wystąpienia poszczególnych objawów klinicznych choroby jest w tym wypadku również zależne od genotypu matki, jak i płci dziecka.

Przekazywanie premutacji w pełną mutację (antycypacja) zdarza się tylko u kobiet nosicielek -  matki przekazują mutację na dziecko.

Premutacja w pełną mutację nie jest przekazywana przez ojców.

Im większa premutacja tym większe ryzyko przekazania mutacji.

Szacuje się, że w przypadku przejścia alleli (kopia danego genu) premutacyjnych zawierających nie więcej niż 70 powtórzeń CGG ryzyko przekształcenia się takiej permutacji w pełną mutację wynosi poniżej 20%, natomiast w przypadku przekazywania permutacji obejmujących powyżej 80 powtórzeń CGG ryzyko to przekracza 80%.

Ryzyko, że córki kobiet nosicielek premutacji będą chore jest mniejsze niż wynikałoby to z dziedziczenia i wynosi 15-30% - zjawisko inaktywacji chromosomu X

Diagnostyka prenatalna stanowi istotny element w poradnictwie genetycznym zespołu łamliwego chromosomu X. Wszystkie kobiety z mutacją w genie FMR1 powinny mieć wykonane badania prenatalne podczas ciąży. Możliwe jest badanie komórek trofoblastu płodu (biopsja kosmówki) lub amniocytów (amniopuncja).

Jeżeli dziecko ma problemy z jedzeniem powinno być pod kontrolą gastroenterologa dziecięcego. Jest to ważne ponieważ pozwoli to zapobiec nieprawidłowościom związanym ze wzrostem i rozwojem dziecka. Konsultacja ma również na celu wykluczenie refluksu żołądkowo-przełykowego.

Aby złagodzić objawy refluksu ważne jest prawidłowe ułożenie dziecka po posiłku jak i stosowanie zagęszczonych mieszanek mleka modyfikowanego oznaczonych symbolem „AR” – zalecane niemowlętom ze skłonnością do cofania się pokarmu.

Dzieci z zespołem FraX powinny być poddane badaniu przez neurologa, aby ten mógł ocenić siłę i napięcie ich mięśni. Jest to ważne ponieważ u większości osób z tym zespołem występuje obniżone napięcie mięśniowe (hipotonia). Szczególną uwagę należy zwrócić na zdobywanie przez dziecko „kroków milowych”( siadanie, raczkowanie, chodzenie), ponieważ opóźnienie rozwoju ruchowego jest jednym z wczesnych objawów choroby. Opieka neurologa jest szczególnie ważna kiedy u osoby z FraX występują drgawki. Wykonanie odpowiednich badań i leczenie środkami przeciwdrgawkowymi mogą je w znaczny sposób złagodzić ich występowanie.

Częste wady okulistyczne występujące u pacjentów z FraX wymagają oceny i ewentualnego leczenia. Wzrok osób z dalekowzrocznością i astygmatyzmem może być korygowany za pomocą szkieł korekcyjnych. Osoby z zezem mogą być poddane zabiegowi chirurgicznemu jednak istnieją również nieinwazyjne metody leczenia tj. ćwiczenia oczu, soczewki – dlatego ważna jest ocena okulisty aby ocenił sposób leczenia u konkretnego dziecka.

Wady serca są bardzo częste u osób z zespołem FraX, dlatego konsultacja u kardiologa jest bardzo ważna. Badanie echokardiograficzne i inne dodatkowe badania serca dziecka umożliwią dokładną analizę wady i podjęcie odpowiedniej decyzji o możliwościach leczenia.

Dzieci z FraX często borykają się z problemem moczenia mimowolnego. Jest to dolegliwość, która powinna być leczona zarówno przez konsultacje psychologiczne ale także możliwe jest wdrożenie leczenia farmaceutycznego. Dodatkowo u większości chłopców występuje makroorchidyzm czyli powiększenie jąder. Ważne jest aby urolog ocenił czy nie wiąże się to z innymi komplikacjami m.in. układu moczowo-płciowego.

Rola ortopedy u dzieci z zespołem łamliwego chromosomu X jest bardzo ważna. Nadmierna ruchomość w stawach zwykle nie wymaga wdrożenia leczenia. Jednak kiedy występuje razem z hipotonią mięśniową zazwyczaj wymaga podjęcia terapii już we wczesnym dzieciństwie. Osoby z FraX mają skłonność do przemieszczeń i zwichnięć w obrębie stawów gł. biodrowych i barkowych co czasami niesie ze sobą konsekwencje przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego. Noworodki mogą urodzić się z wrodzonym zwichnięciem stawu biodrowego, dlatego konieczna jest najwcześniejsza diagnostyka ultrasonograficzna i ewentualnie dalsze leczenie. Płaskostopie może być korygowane za pomocą noszenia odpowiedniego obuwia i ćwiczeń korekcyjnych. Jeśli lekarz ortopeda stwierdzi u dziecka wadę kręgosłupa (najczęściej- skolioza) powinien wdrożyć odpowiednie zabiegi rehabilitacyjne.

Rola psychologa w terapii dzieci z zespołem FraX jest bardzo ważna. Twoje dziecko ze względu na towarzyszącą temu zespołowi niepełnosprawność intelektualną będzie miało problemy z nauką, z wykonywaniem zadanych mu prac. Musisz wiedzieć, że niepełnosprawność intelektualna jest objawem choroby występującym u wszystkich dzieci jednak w bardzo zróżnicowanym stopniu – od lekkiej postaci do bardzo ciężkiej, dlatego konsultacja psychologa pozwoli dopasować formę terapii konkretnie do Twojego dziecka.  Podczas jego rozwoju mogą również pojawić się zaburzenia zachowania na tle autystycznym,  napady paniki, lęku, nadpobudliwość, impulsywność, depresja W takim przypadku ważna jest opieka psychiatryczna, która umożliwi podjęcie odpowiednich kroków leczenia.

U dzieci z FraX mogą występować wady zgryzu i zmiany w obrębie zębów dlatego ważna jest konsultacja i leczenie ortodontyczne już od najmłodszych lat.

Ważne jest aby Twoje dziecko było pod kontrolą laryngologa szczególnie kiedy cierpi na nawracające zapalenia zatok i ucha środkowego, co może się przyczynić do upośledzenia słuchu

U dorosłych pacjentów dodatkowo może występować nadciśnienie tętnicze, dlatego ważna jest odpowiednia kontrola jak i leczenie farmaceutyczne, aby zapobiec powikłaniom.

Zasoby internetowe

http://www.fragilex.org/

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/fragile-x-syndrome

http://emedicine.medscape.com/article/943776-overview

http://www.gen.org.pl/index.php?option=com_content&task=view&id=354&Itemid=291

Piśmiennictwo

1. Cassidy S. B., Allanson J. E., Management of Genetic Syndromes, 3rd ed., New Jersey, Wiley-Blackwell, ISBN 978-0-470-19141-5
2. Danuta Sielska, Michał Milewski, “ Analiza molekularna w zespole łamliwego chromosome X”, Instytut Matki i Dziecka 2006
3. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php
4. http://reference.medscape.com/medicalstudents