TRPS 2 to niezwykle rzadko występująca wieloukładowa choroba dziedziczna, która dotyczy meżczyzn i kobiet z równą częstością. Osoby dotknięte łagodną postacią choroby, z subtelnymi objawami, często pozostają niezauważone i niezdiagnozowane. Z tego powodu nie określono dotychczas dokładnej liczby, określającej występowanie w populacji. Być może występuje częściej niż podaje to dostepna literatura.

Choroba wywołana jest przez różnej długości delecje w regionie 8q24.11-q24.23, zmiana może być widoczna w klasycznym badaniu cytogenetycznym. Regionem krytycznym jest odcinek 8q24.11-q24.13

W TRPS 2 w porównaniu z TRPS 1 zmiana dotyczny większa delecja na długim ramieniu chromosomu 8 - 8q24, poza zajetym genem TRPS1 mutacja obejmuje gen EXT 1 a nierzadko obszar pomiędzy genami.                                                                                                                                                                                                                                                                                                      

Dziedziczenie autosomalne dominujące -  pojawienie się objawów choroby spowodowane jest wystąpieniem  jednego nieprawidlowego allela, otrzymanego od jednego z rodziców. Jeśli mutacja wystąpi po raz pierwszy (de novo) -  oznacza to, że błąd w genie nie jest dziedziczony, nie występuje u żadnego z rodziców lecz zachodzi on podczas powstawania i wczesnych etapów formowania się zarodka.

Gen TRPS 1

Koduje produkcję białka o tej samej nazwie, pełni ono rolę regulacyjną dla genów odpowiedzialnych za prawidłowy przebieg procesów wzrostu układu ruchu - wzrost i prawidłowa budowa kosci i chrząstek. Mutacja powoduje produkcję białka o nieprawidłowej budowie i funkcji. jest odpowiedzialny za objawy podobne jak w TRPS1.

Gen EXT 1

Koduje produkcję białka o nazwie egzostozyna -1. Bialko to znajduje się w komórce w obrębie aparatu Golgiego pełniąc tam funkcję regulacyjną dla enzymów i innych białek. Egzostozyna -1 łączy się z egzostozyną-2 tworząc kompleks modyfikujący działanie siarczanu heparanu, związku który bierze udział w procesach odpowiadających za prawidłowe krzepnięcie krwi, powstawanie nowych naczyń a także w rozprzestrzenianiu się komórek nowotworowych (przerzuty). Jest odpowiedzialny za tworzenie wyrośli kostnych i chrzęstnych.

Za objawy takie jak opóźnienie umysłowe i luźna skóra prawdopodobnie odpowiedzialne są delecje nie zawierające się w przedziale  TRPS1-EXT1, ale znajdujące się w pobliżu.

Langer - Giedion syndrome można więc zaliczyć do zespołów genów przyległych (ang. contiguous gene syndrome).

Możliwość wykonania badań genetycznych w kierunku TRPS2 oferują laboratoria

Medgen w Warszawie, Omedica w Poznaniu  i inne.

- objawy widoczne są od urodzenia.

- dziecko ma obniżone napięcie mięśniowe,

- występuje opóźnienie w rozwoju umysłowym w około 70% przypadków,

- rozwój mowy jest opóźniony

- często wystepuje czucioworuchowy ubytek słuchu

- do około 4-6 roku życia dziecko często zapada na infekcje dróg oddechowych

CZASZKA - małogłowie

WŁOSY

Dzieci mają bardzo jasne, delikatne, rzadkie włosy, ze skłonnością do wypadania, zdarzają się przypadki łysienia przed drugą dekadą życia, dotyczy ono głównie okolicy czołowej i ciemieniowej. Brwi są zdecydowanie grube, wyraźnie zaznaczone, gęściejsze w okolicy nasady nosa, rzadsze w kierunku skroni

SKÓRA jest wiotka, delikatna, "za luźna", objaw ten mija z wiekiem, drobne znamiona o charakterze plamkowo-grudkowym,

TWARZ - cechy dysmorficzne

charakterystyczny jest wygląd nosa -  duży, wydłużony z zaokrąglonym końcem - w kształcie gruszki, skrzydełka nosa małe, słabo rozwinięte lub pogrubiałe, szeroka przegroda nosa

delikatna, prosta rynienka nosowo-wargowa lub jej brak

wąska górna warga

mała żuchwa, dołek lub rowek w podbródku

uszy duże, odstające, nisko osadzone, lekko zrotowane ku tyłowi

UKŁAD RUCHU

wiek kostny jest opóźniony, tempo wzrastania wolne, docelowy wzrost osób chorych jest  raczej niski pomiędzy 3 a 10 percentylem dla populacji

obniżone napięcie mięśniowe

ręce i stopy - śródręcze i śródstopie są skrócone, palce krótkie, zwężające się w kierunku dystalnym, moze występować klinodaktylia, czyli dosiebne zgięcie piątych palców, mogą wystąpić dodatkowe palce, paznokcie są cienkie i łamliwe,

rozdwajające się, u niektórych pacjentów stwierdzano płaskostopie

tendencja do złamań nawet w przypadku niewielkich urazów

• pojawiają się między 3 a 4  rokiem życia -  kosci śródręcza i śródstopia skrócone, skrzywione, stożkowato zniekształcone nasady kości długich śródręcza, śródstopia i palców, obszar przynasadowy ukształtowany jest nieprawidłowo.
• wyrośla chrzęstne i/lub kostne kości długich, ale także mogą powstawać na żebrach, łopatkach i w obrębie kości miednicy, najwięcej pojawia się do okresu dojrzewania płciowego, potem z reguły nie nasilają się, u niektórych pacjentów ulegają zmniejszeniu

W rzadkich przypadkach nasilone wyrośla w obrębie szyjnego odcinka kręgosłupa mogą powodować objawy wynikające z ucisku rdzenia kręgowego

szeroko położone brodawki sutkowe

niedorozwój mięśni brzucha

wystające łopatki

dysplazja stawów biodrowych

martwca głowy kości udowej - podobna jak w chorobie Perthesa

zmiany w kręgosłupie, skolioza

syringomielia

bóle stawów rąk, bioder, kręgosłupa spowodowane przez stany zapalne stawów, przebiegają z obrzękiem, zaczerwienieniem i ograniczeniem ruchomości

kości cieńsze, z większym ryzykiem częstszych złamań, słaba mineralizacja kości, klinodaktylia, bruzda poprzeczna dłoni, brak kości piszczelowych, hipoteloryzm, opadanie powiek, zmarszczka nakątna, ubytki tęczówki, abducens palsy, wada lub choroba serca, przepukliny - pachwinowa, pępkowa, refluks pęcherzowo-moczowodowy, opóźnione lub przedwczesne dojrzewanie płciowe, mikropenis, wnętrostwo, hydrokolpos, zmiany w EEG, napady drgawkowe, ubytek słuchu typu przewodzeniowego, niedokrwistość niedobarwiliwa, niedobór hormonu wzrostu prowadzący do bardzo niskiego wzrostu

1. charakterystyczny fenotyp
2. zdjęcie rtg - stożkowate nasady kości rak i stóp, wyrośla kostne i/lub chrzęstne
3. badanie genetyczne - stwierdzenie obecnosci mikrodelecji metodą FISH

- Trichorhynophalangeal syndrome (TRPS 1)

- Sugio - Kajii syndrome (TRPS 3)

- Ehlers-Danlos disease

- Legg - Calve - Perthes disease

- Menkes syndrome

- Coffin - Siris syndrome

- Nikolaides - Baraitser syndrome

- Floating Harbour syndrome

Większość przypadków TRPS2 występuje rodzinnie co najczęściej związane jest z dziedziczeniem autosomalnym dominującym. W takim przypadku prawdopodobieństwo wystąpienia choroby u potomstwa osoby z TRPS2 równa się 50%.

Jeżeli mutacja pojawia się de novo ryzyko urodzenia następnego chorego dziecka jest bardzo niskie, nieco wyższe niż ryzyko populacyjne, tzn. tylko nieco wyższe niż u każdej innej pary ze względu na możliwość występowania tak zwanego mozaicyzmu germinalnego.

Diagnostyka prenatalna inwazyjna - amniopunkcja, biopsja trofoblastu - są wykonywane zazwyczaj w przypadku rodzinnego występowania choroby.

Regularna ocena tempa rozwoju psychoruchowego i fizycznego dziecka. W razie nieprawidłowości zlecenie odpowiedniej rehabilitacji, pomocy pedagoga i psychologa.

W przypadku stwierdzenia niedoboru wydzielania hormonu wzrostu - suplementacja. Kontrola przebiegu dojrzewania płciowego, w razie potrzeby suplementacja hormonalna.

Wymagana, gdy jest podejrzenie wady serca.

Niezbędne u chorych ze skoliozą, z zapaleniami stawów, bólami kręgosłupa, kraniosynostozą czy skróceniem kości łokciowych, usuwanie wyrośli kostnych utrudniających funkcjnowanie

Wymagana przy występującej hipotonii mięśniowej, opóźnieniu w rozwoju dziecka.

W wieku dorosłym obserwowano u niektórych pacjentów napady drgawkowe

Rozwój mowy jest opóźniony, poza tym ze względu na niedorozwój żuchwy, dzieci z TRPS 2 mogą mieć problemy z mową – konieczna jest regularna kontrola u logopedy lub neurologopedy.

Ze względu na obecność,wad zgryzu związanych z niedorozwojem żuchwy

Ocena budowy układu moczowo-łciowego, leczenie odpływów pęcherzowo-moczowowodowych

Pacjenci cierpią na przewlekłe bóle wielu stawów spowodowane nasilonymi zmianami zwyrodnieniowymi. Może towarzyszyć też osteopenia.

Piśmiennictwo:

1. K. Lyons Jones, M. Crandall Jones, M. del Campo "Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation"
2. H.V. Firth, J.A. Hurst "Oxford Desk Reference - Clinical Genetics"
3. Zasoby internetowe:

https://ghr.nlm.nih.gov/.../trichorhinophalangeal-syndrome-type-ii

https://rarediseases.org/.../trichorhinophalangeal-syndrome-type-ii/

https://www.omim.org/entry/150230

                                                                                                                                                                    Opracowała Gabriela Kołodziej