1 : 70 000 – 1 : 100 000 żywych urodzeń.

Objawy zespołu Alagille'a u około 90-95% chorych są efektem mutacji w obrębie genu JAG1, który jest zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 20 w regionie 20p12.2. Gen ten koduje białko powierzchniowe wiążące się z receptorami NOTCH 1, 2, 3 i 4. Po związaniu prawidłowego białka z jego receptorem następuje aktywacja ścieżki sygnałowej Notch, która jest częścią procesu różnicowania się komórek.

U około 1% chorych za objawy choroby odpowiedzialna jest mutacja w genie NOTCH2, który koduje sam receptor i jest zlokalizowany na ramieniu krótkim chromosomu 1 w regionie 1p12-p11.

Dotychczas zidentyfikowano ponad 430 różnych mutacji w obrębie genu JAG1. Najczęstszymi rodzajami mutacji w obrębie tego genu są:

• mutacja nonsensowna (mutacja punktowa, w wyniku której kodon determinujący aminokwas zostaje zmieniony w kodon terminacyjny. Białku brakuje tego fragmentu aminokwasów, który kodowany jest przez tę część genu zlokalizowanej za zmienionym kodonem)
• mutacja zmiany ramki odczytu (Mutacja punktowa, która polega na delecji (wypadnięciu) lub insercji (wstawieniu) pary nukleotydów w obrębie cząsteczki DNA. Insercja lub delecja powoduje przesunięcie ramki odczytu DNA. W wyniku tego przesunięcia, kodony znajdujące się za zmianą determinują całkowicie nową sekwencję aminokwasów białka.)
• mutacja zmiany sensu (W wyniku takiej mutacji następuje zamiana jednego aminokwasu na inny)
• delecja (wypadnięcie) całego genu

Wyżej opisane mutacje prowadzą do całkowitego braku białka lub do wytworzenia znacznie zmienionego białka, które następnie jest niewłaściwie modyfikowane i wadliwie transportowane na powierzchnię komórki.

Mutacje typu zmiany sensu są szczególnie wiązane z występowaniem objawów kardiologicznych u pacjentów z zespołem Alagille’a.

Zespół Alagille’a charakteryzuje się wysoką penetracją genu, co oznacza, że prawie każda osoba z mutacją prezentuje objawy typowe dla zespołu. Zmienna ekspresja, czyli nasilenie i ilość występujących objawów różnią się u dotkniętych mutacją osób.

Badanie molekularne genu JAG1 w kierunku zespołu Alagille'a wykonuje Zakład Genetyki przy Instytucie „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie.

• w bioptacie wątroby, w badaniu histopatologicznym widoczna hipoplazja (zwężenie) wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych (nie dotyczy niemowląt poniżej 6 miesiąca życia)
• minimum 3 z 5 cech klinicznych (2/1 z 5 w przypadku pokrewieństwa z osobą z rozpoznaną mutacją):

- przewlekła cholestaza

- wrodzona wada serca

- anomalie szkieletowe

- anomalie okulistyczne

- charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy

Rozpoznanie pewne jest wtedy, gdy zostanie zidentyfikowana mutacja w genie JAG1.

• W okresie noworodkowym szczególnie silnie wyrażonym objawem jest przedłużająca się i wzmożona żółtaczka. Wzrasta poziom bilirubiny sprzężonej, fosfatazy alkalicznej, cholesterolu, trójglicerydów, GGTP, ASPAT i ALAT w surowicy krwi dziecka, co jest biochemicznym odzwierciedleniem cholestazy, czyli zaburzenia odpływu żółci. Zwraca uwagę: zażółcenie powłok skórnych i białkówek oczu, niepokój, ciemno zabarwiony mocz i jasno odbarwiony kał u noworodka.
• Wadami serca, które są związane z zespołem Alagille'a są najczęściej: zwężenie zastawki pnia płucnego (76% chorych) i tetralogia Fallota (12%). Rzadsze wady serca towarzyszące temu zespołowi to: wady przegrody międzykomorowej, wady przegrody międzyprzedsionkowej, zwężenie zastawki aortalnej, koarktacja aorty. Zwężenie zastawki pnia płucnego może być pojedyncze lub mnogie, częściej pojawia się w obwodowej niż w proksymalnej części naczynia. Objawami klinicznymi wad serca są: szmer serca (najczęściej skurczowy w punkcie osłuchiwania pnia płucnego) i różnie nasilona sinica. Wady serca występują u 81-100% chorych. Najważniejszym badaniem obrazowym jest USG serca czyli echokardiografia. Należy pamiętać, że wrodzone wady serca występują w populacji u ok. 6% wszystkich żywo urodzonych dzieci. Obecność wady serca w znaczny sposób wpływa na rokowanie.
• Cechy dysmorficzne twarzy są trudne do oceny w niemowlęctwie ze względu na ich ewolucję z wiekiem.
• Objawem radiologicznym widocznym od urodzenia jest obecność kręgów w kształcie motyla. Cecha ta występuje u 22-87% chorych i nie wymaga leczenia. Rzadziej występującymi anomaliami szkieletowymi są: zwężenie kanału kręgowego w odcinku lędźwiowym (50%), wydatny wyrostek tylny kręgu szyjnego C1, ukryty rozszczep kręgosłupa (spina bifida occulta), fuzja kręgów, kręgi połowiczne, połączenia kostne pomiędzy żebrami, krótkie paliczki.
• Wrodzonym objawem są wady okulistyczne występujące u 56-88% chorych. Najczęstszą anomalią jest „posterior embryotoxon” (w 56-95% przypadków wad gałki ocznej), wada polegająca na przemieszczeniu linii Schwalbego (czyli granicy między rogówką a twardówką) do przedniej komory oka. Objaw ten występuje u około 90% chorych i jest widoczny w badaniu przy użyciu lampy szczelinowej. Anomalia ta nie ma wpływu na ostrość ani pole widzenia. Należy pamiętać, że posterior embryotoxon występuje w populacji ogólnej z częstością 8-15%.

• Od ok. 6 miesiąca życia widoczna jest hipoplazja dróg żółciowych (niedorozwój polegający na wrodzonym przewężeniu dróg żółciowych) w badaniu histopatologicznym wątroby (w tym celu należy wykonać biopsję igłową narządu). Objaw ten występuje u około 90% dotkniętych chorobą po 6 miesiącu życia i jedynie u 60% młodszych dzieci.
• Cechy dysmorficzne twarzy są najlepiej widoczne u dzieci w wieku przedszkolnym do młodzieńczego. Charakterystyczne są: szerokie czoło z wydatnymi guzami, głęboko osadzone gałki oczne, mała i spiczasta broda oraz nos o prostym lub siodełkowatym profilu i wydatnym czubku. Kształt twarzy przypomina trójkąt.
• Nasilona żółtaczka cholestatyczna daje objawy w postaci silnego świądu i niepokoju, na skórze dziecka widać liczne przeczosy.
• Powiększenie wątroby (hepatomegalia) występuje u 93-100% chorych, powiększenie śledziony (splenomegalia) u 70%.
• U dzieci z nasiloną cholestazą pojawiają się żółtaki, czyli złogi cholesterolu odkładające się w postaci guzków podskórnych w skórze powiek, łokci, małżowin usznych. Żółtaki pojawiają się gdy stężenie cholesterolu we krwi przekracza 500 mg/dl.
• U około 15-20% dzieci pojawia się marskość wątroby z progresją do krańcowego stadium niewydolności wątroby. Objawami niedoczynności wątroby są: wybroczyny i krwawienia (niedostateczna synteza czynników krzepnięcia w wątrobie), wodobrzusze, żylaki przełyku, żylaki odbytu, powiększenie śledziony, ginekomastia i hipogonadyzm, encefalopatia wątrobowa (zaburzenia zachowania, drżenie rąk).
• U 23% chorych występują różnego rodzaju malformacje naczyniowe w postaci: wad aorty, wad naczyń nerkowych (z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym), krwawień wewnątrzczaszkowych (u 16% chorych), nadtwardówkowych, podtwardówkowych, podpajęczynówkowych lub śródmiąższowych, zarówno spontanicznych jak i pourazowych oraz tętniaków naczyń wewnątrzczaszkowych i tętniaków tętnicy szyjnej wewnętrznej.
• Częstym zaburzeniem u dzieci z zespołem Alagille'a jest dysfunkcja nerek w postaci kwasicy cewkowej (zwiększone pragnienie, zwiększona objętość oddawanego moczu, bóle brzucha i wymioty, niskorosłość, nawracające infekcje dróg moczowych).
• Niedobór wzrostu, najbardziej widoczny w pierwszych 4 latach życia, występuje u 50-87% chorych. Przyczyną są głównie zaburzenia odżywiania wynikające z niedostatecznego wchłaniania jelitowego. Nie wykazano endokrynologicznego podłoża zaburzeń wzrastania, więc dzieci z zespołem Alagille'a nie reagują na zewnętrzną podaż hormonu wzrostu.
• Częstym zaburzeniem są nieprawidłowości metabolizmu kostnego w postaci osteopenii, osteoporozy i złamań patologicznych głównie w zakresie kości udowej. Zaburzenia te wynikają z towarzyszących zespołowi: przewlekłego niedożywienia, niedoboru witaminy D i magnezu, przewlekłej choroby wątroby lub nerek.
• U około 16% zauważalne są łagodne zaburzenia rozwoju ruchowego, tylko u 2% niepełnosprawność intelektualna w stopniu lekkim.

U dorosłych cechy dysmorficzne twarzy ulegają zmianie. Zwraca uwagę wysunięta do przodu żuchwa zaś guzy czołowe stają się mniej wydatne. Dorośli są zazwyczaj niskiego wzrostu.

• Śmiertelność związana z zespołem Alagille'a waha się, zależy od nasilenia i ilości wad narządowych u dotkniętej chorobą osoby. Obecność wad serca znacznie skraca przeżycie i niekorzystnie wpływa na rokowanie potransplantacyjne w przypadku przeszczepu wątroby.
• Zespołowi Alagille'a rzadko towarzyszą:
• niewydolność trzustki
• zwężenie lub niedrożność jelita cienkiego
• anomalie nerek (23-74%), głównie w postaci: nerki ektopowej, zdwojenia moczowodów, niedorozwoju, dysplazji lub agenezji nerek, torbieli nerek, kwasicy cewkowej, niewydolności nerek.
• anomalie trzustki
• opóźnione dojrzewanie płciowe
• wysoki, piskliwy głos
• przedwczesne zarastanie szwów czaszki
• rozszczep wargi/podniebienia
• niedosłuch

W diagnostyce różnicowej należy brać pod uwagę:

• niedobór α-1 antytrypsyny
• mukowiscydozę
• galaktozemię
• zarośnięcie lub zwężenie dróg żółciowych
• zespół DiGeorge'a
• asocjację VATER

W przypadku rozpoznania zespołu Alagille'a u dziecka, należy wykonać badanie genetyczne u rodziców w celu określenia ich statusu i oszacowania ryzyka dla kolejnych ciąż.

Większość tj. około 50-70% przypadków zespołu Alagille'a wynika z mutacji powstałych de novo, czyli zmian nie odziedziczonych po rodzicach a zaistniałych przypadkowo po raz pierwszy w materiale genetycznym dziecka. W takiej sytuacji ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Alagille'a w kolejnej ciąży jest bardzo niskie, praktycznie równe ryzyku populacyjnemu.

Pozostała część przypadków to sytuacje związane z dziedziczeniem. Zespół Alagille'a dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, tj w przypadku jednego chorego rodzica, ryzyko urodzenia chorego dziecka wynosi 50% a w przypadku obojga chorych rodziców – 75% (niezależnie od płci chorego rodzica ani też od płci dziecka).

Ewentualna diagnostyka prenatalna (badanie płodu w ciąży) jest możliwa, o ile znany jest rodzaj mutacji w genie JAG1 u dotkniętego chorobą członka rodziny. Amniopunkcja wiąże się z 0,5-1% ryzykiem poronienia.

• badanie biochemiczne w kierunku cholestazy i zaburzeń gospodarki lipidowej
• USG serca, ewentualnie cewnikowanie serca
• w przypadku wady serca, zależnie od objawów - kontrola lub leczenie inwazyjne
• RTG kręgosłupa
• USG układu moczowego
• badanie okulistyczne

• systematyczne pomiary wzrostu i masy ciała interpretowane z użyciem siatki centylowej,
• systematyczna ocena rozwoju psychoruchowego a w przypadku opóźnienia rozwoju – rehabilitacja ruchowa, opieka pedagoga, psychologa, logopedy.

• Badanie obrazowe dróg żółciowych, ewentualnie biopsja wątroby, po przekroczeniu 6 miesiąca życia
• w przypadku znacznych trudności w karmieniu doustnym, karmienie przez sondę donosową lub gastrostomię
• przy niedoborze wzrostu/masy ciała – agresywna terapia kaloryczną dietą bogatą w lipidy i suplementacja witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (D, E, K), szczególnie witaminy D w przypadku złamań patologicznych,

• USG serca, ewentualnie cewnikowanie serca
• leczenie kardiologiczne zależy od nasilenia wady serca i obejmuje: plastykę zastawek, operacje naczyniowe przy użyciu balonów/stentów, transplantację serca i płuca.

• Coroczna ocena: poziom bilirubiny, GGTP, próby wątrobowe, panel dot. układu krzepnięcia, profil lipidowy, poziom witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (D, E, K).
• przeszczep wątroby w przypadku końcowego stadium niewydolności wątroby (wskazania: zaburzenia krzepnięcia, trudne w leczeniu nadciśnienie wrotne, złamania kości, bardzo nasilony świąd, żółtaki, znaczny niedobór wzrosu)
• doustna podaż kwasu ursodeoksycholowego i cholestyraminy w celu złagodzenia objawów cholestazy
• w przypadku splenomegalii – unikanie urazów, sportów kontaktowych.

• coroczna kontrola kardiologiczna z USG serca, w przypadku podejrzenia malformacji naczyniowych – angioTK/MRI głowy/szyi, USG tętnic dogłowowych,

• badanie przedniego odcinka oka przy użyciu lampy szczelinowej, ewentualnie USG gałki ocznej,
• w przypadku embryotoxon posterior, które nie wpływa na jakość widzenia ale w rzadkich przypadkach wiąże się z jaskrą – coroczna kontrola okulistyczna z pomiarem ciśnienia wewnątrzgałkowego

• coroczne badanie funkcji nerek (poziom mocznika i kreatyniny w surowicy krwi)

• począwszy od 5-7 rż – coroczny monitoring gęstości kości

Zasoby internetowe

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1273/

http://omim.org/entry/118450

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/alagille-syndrome

http://www.alagille.org/

Piśmiennictwo

Cassidy S. B., Allanson J. E., Management of Genetic Syndromes, 3rd ed., New Jersey, Wiley-Blackwell, ISBN 978-0-470-19141-5.

                                                                                                                                                                                    lek. med. Anna Kowalik