Angelman  syndrome (ang. skrót AS)

1 na  12 000 – 20 000 urodzeń

Objawy zespołu Angelmana wynikają z zakłócenia funkcji genu UBE3A, kodującego enzym - ligazę ubikwityny. Gen ten jest zlokalizowany w regionie 15q11.2-q13.  Zwykle w mózgu zachodzi preferencyjna ekspresja allelu matczynego, stąd  mówi się, że defekt ten jest pochodzenia matczynego. Wyróżnia się 4 główne mechanizmy, które zakłócają funkcję tego genu, a przez to uważane są za podłoże zespołu Angelmana:

1. Delecja (wypadnięcie) fragmentu chromosomu 15 w regionie 15q11-q13 i dotyczy ona chromosomu pochodzenia Dotyczy to około 65-75 % przypadków.  Typowe delecje są duże, zawierają około 6 milionów par zasad. Ta sama delecja jest przyczyną zespołu Pradera- Williego, z tą różnicą, że wtedy defekt pochodzi z chromosomu ojcowskiego.
2. Disomia uniparentalna lub jednorodzielska (UDP)- czyli nieprawidłowy stan, w którym obie kopie genów danego chromosomu są odziedziczone po jednym z rodziców (w przypadku AS-po ojcu). Wykazano, że ta forma mutacji wiąże się z lżejszym przebiegiem zespołu Angelmana- rzadszymi napadami padaczkowymi. Disomia występuje w około 2-3% przypadków.
3. Defekt imprintingu (ID) – czyli zaburzenie w procesie dołączania reszt metylowych który ma miejsce podczas wytwarzania   Dotyczy około 3% przypadków.
4. Mutacja genu UBE3A-dotyczy około 5-11% przypadków.

Wszystkie z wymienionych mechanizmów genetycznych mogą prowadzić do wystąpienia  zbliżonego obrazu klinicznego z ciężką i głęboką niepełnosprawnością intelektualną, charakterystycznym zachowaniem i ciężkimi zaburzeniami mowy. Można dostrzec pewne cechy wspólne dla poszczególnych genotypów. Te korelacje są przedstawiono poniżej:

1.Delecje  są najsilniej wyrażone w postaci małogłowia, napadów padaczkowych, względnie też  w zmianach w pigmentacji skóry, włosów i tęczówek, zaburzeniach ruchowych (np. ataksji, zmniejszeniu napięcia mięśniowego, problemami w karmieniu) oraz obniżonymi zdolnościami poznawczymi i językowymi.

2.Dzieci z UPD i ID mogą wykazywać mniej cech dymorficznych (np. rzadziej małogłowie), mniej zaburzeń ruchowych, w tym ataksji a także  mają mniejszą częstość (ale nie brak) napadów padaczkowych.

3.Dzieci z ID wykazują lepsze zdolności poznawcze, językowe i motoryczne. Najbardziej zaawansowane zdolności mowy występują w grupie ID, który jest mozaiką z ID bez delecji (około 20% grupy ID). Osoby te mogą opanować do 50-60 słów i używać prostych zdań.

4.Grupa mutacji UBE3A jest pośrednia między delecją a ID pod względem małogłowia, drgawek, trudności motorycznych oraz umiejętności językowych. Niektóre dzieci z UBE3A mogą mieć stosunkowo wysokie zdolności poznawcze, dobrą sprawność ruchową oraz umiejętności motoryczne. Jest to przypuszczalnie efekt jakości ich mutacji (np. lokalizacja i rodzaj zmian DNA w obrębie genu)  co powoduje mniej poważnych problemów klinicznych.

Diagnostyka molekularna zespołu obejmuje :

• analizę chromosomową w poszukiwaniu dużych delecji oraz mikrodelecji (FISH)
• analizę metylacji w badanym regionie DNA
• analizę polimorfizmu markerów mikrosatelitarnych
• poszukiwanie mutacji  w genie UBE3A

Celem badań jest weryfikacja rozpoznania klinicznego i ustalenie rodzaju defektu molekularnego. Badanie FISH jednoznacznie wskazuje na brak lub obecność delecji. Nowe metody diagnostyczne, takie jak technika porównawczej hybrydyzacji genomowej, potrafią ukazać rozległość delecji, podczas gdy FISH tego nie potrafi. Duże delecje powodują całkowite  usunięcie genu UBE3A z chromosomu matki, ich zasięg może także powodować braki w dalszych częściach chromosomu, jak na przykład w genach kodujących receptor GABA. Ale to głównie brak UBE3A daje objawy kliniczne i problemy związane z AS.

Badanie w kierunku AS można wykonać w większości Poradni Genetycznych w Polsce.

Dzieci dotknięte zespołem Angelmana najczęściej rodzą się z ciąży i porodu o niepowikłanym przebiegu, z prawidłową długością i masą ciała ( z reguły jednak niższą o około 200-300g od masy urodzeniowej zdrowych dzieci) oraz pozostającymi w granicach normy obwodami główki i klatki piersiowej. U ok. 70% chorych występują zaburzenia  odżywiania. Obserwuje się trudności w ssaniu (dotyczy to zwłaszcza karmienia naturalnego), wymioty po posiłkach (często przez nos), oraz mały przyrost masy ciała. Krztuszenie się pokarmem (niekiedy rozpoznaje się refluks żołądkowo-przełykowy) często prowadzi do zaburzeń oddechowych. U ok. 15% chorych noworodków wymienione zaburzenia są przyczyną hospitalizacji. W tym wczesnym okresie życia dzieci te sprawiają niekiedy wrażenie nadmiernie spokojnych, są wiotkie, przy trzymaniu na rękach wyczuwa się drżenie ich ciała, u niektórych z nich występuje, wkrótce zresztą ustępujący, oczopląs.

Ewidentne opóźnienie rozwoju psychoruchowego obserwuje się dopiero ok. 6 m.ż., u niektórych chorych rozwój psychoruchowy do końca 1 r.ż. wydaje się być prawidłowy. Inne objawy ujawniają się stopniowo we wczesnym dzieciństwie. Zespół Angelmana jest rzadko rozpoznawany u bardzo małych dzieci. Najczęściej pierwszą diagnozę stawia się miedzy 2 a 5 rokiem życia, kiedy charakterystyczne objawy fenotypowe i zachowanie stają się silniej wyrażone.

• opóźnienie w rozwoju psychoruchowym
• zmiany w zachowaniu
• opóźnienie w nabywaniu umiejętności mowy

Opóźnienie rozwoju ruchowego spowodowane jest wiotkością mięśni tułowia, nadmiernym napięciem mięśniowym w kończynach dolnych oraz zaburzeniami równowagi. Przejawiają się zwykle jako ataksja i/lub drżący ruch kończyn. Zaburzenia ruchowe mogą być łagodne, mogą przejawiać się jako drżenie, niezborność ruchów lub szybkie, mimowolne ruchy. Dzieci te siadają samodzielnie pomiędzy 1 a 3 r.ż. Siedzą dość charakterystycznie, podpierając się jedną ręką z powodu osłabienia mięśni tułowia: kończyny dolne, w których występuje nadmierne napięcie mięśniowe, mają natomiast szeroko rozsunięte i sztywne. Około 22 m.ż. rozpoczyna się nietypowe raczkowanie, które przypomina czołganie się bądź przemieszczają się posuwając na pośladkach. Na ogół nie lubią pozycji leżącej na brzuchu, jednak niektóre z nich z tej właśnie pozycji, opierając sztywne kończyny dolne o podłoże, usiłują dźwigać się ku górze na ramionach. Chodzić samodzielnie zaczynają między 18 m. a 7 r.ż. ,przeważnie od 5 r.ż. chód jest bardzo charakterystyczny: chwiejny (ataktyczny), na szerokiej podstawie i sztywnych kończynach dolnych. Około 30% chorych nie chodzi. Najczęstszą przyczyną takiego stanu jest skolioza czyli boczne skrzywienie kręgosłupa (często obecne od urodzenia, oporne na leczenie), znaczna wiotkość tułowia i nasilona spastyczność kończyn dolnych. Większość nierehabilitowanych systematycznie chorych ok. 20 r.ż. nie chodzi z powodu utrwalenia się przykurczów w stawach kolanowych oraz znacznego stopnia skrzywienia kręgosłupa.

Jednym z najbardziej charakterystycznych objawów jest fenotyp behawioralny (zachowanie). Osoby z AS sprawiają wrażenie szczęśliwych, są towarzyskie, często się uśmiechają. Pierwszy uśmiech pojawia się we właściwym czasie (4-6 tydz.ż.), występuje często niekiedy (ok. 10 tydz.ż.) w postaci łatwego do sprowokowania chichotu. Napady śmiechu nie są warunkiem niezbędnym do rozpoznania tego zespołu, jednak ich obecność (u ok. 96% chorych) bardzo pomaga w jego ustaleniu. Śmiech jest nieadekwatny do sytuacji (np. występuje w czasie iniekcji), bardzo łatwy do wywołania i nie poddaje się kontroli. W młodszym wieku napadom śmiechu towarzyszy machanie bądź klaskanie rękami. Dzieci te fascynują się m.in. wodą, pofałdowanymi przedmiotami, takimi jak niektóre papiery i tworzywa sztuczne. Bardzo lubią lejącą się z kranu wodę, kąpiele, załamujące się refleksy świetlne oraz hałas (chętnie bawią się zabawkami wydającymi dźwięki). Większość chorych dzieci ma również problemy ze snem i potrzebują mniej snu niż ich zdrowi rówieśnicy, co stanowi poważny problem dla zdrowia rodziny.

Objawem charakterystycznym są też zaburzenia mowy. Objawia się to jako brak lub minimalne wykorzystanie słów, natomiast duża jest zdolność do niewerbalnych umiejętności komunikacyjnych. Około 30% dzieci nie mówi w ogóle, pozostałe wymawiają zaledwie pojedyncze słowa, najczęściej: mama, tata, baba. Porozumiewają się z rodzicami za pomocą wskazywania, niekiedy określonych gestów lub pociągania za rękę bądź odzież. Z tego powodu, możliwie jak najwcześniej należy umożliwić dzieciom korzystanie ze specjalnych pomocy pozwalających rozwijać komunikację alternatywną.

h rozwijać komunikację alternatywną.

1. Opóźniony, nieproporcjonalny przyrost obwodu głowy, co skutkuje zwykle stwierdzeniem małogłowia (≤ 2 SD normalnej OFC) w wieku 2 lat. Małogłowie jest większa u osób z delecją 15q11.2-q13. Krótkogłowie i małogłowie (poniżej 25 centyla) u dzieci powyżej 2 r.ż. należą do objawów stałych.
2. Napady padaczkowe z nieprawidłowościami w EEG

Cechy skojarzone (20 – 80%)

1. Twarz

Cechy dymorficzne twarzy mogą mieszać się z cechami typu urody danej rodziny, co może utrudniać ich wychwycenie. Twarz, którą określa się obecnie jako „twarz Angelmana” w okresie noworodkowym i niemowlęcym nie wykazuje żadnej odrębności, natomiast wyraźnie zmienia się wraz z wiekiem dziecka i z czasem wykazuje coraz więcej cech charakterystycznych. Zmiany spowodowane są przede wszystkim stałym wysuwaniem języka (dziecko prawie zawsze trzyma język pomiędzy zębami, bądź, w późniejszym wieku, wykłada język na wargi, a nawet na brodę), oraz postępującym prognatyzmem. Przypuszcza się, że do wystąpienia wyżej opisanych zaburzeń predysponuje mała żuchwa i strome ustawienie podstawy czaszki. Środkowa część twarzy jest hipoplastyczna, rysy twarzy delikatne. Oczy osadzone są głęboko, stosunkowo szeroko, niekiedy zaznaczone są zmarszczki nakątne. Zęby są rozstawione szeroko, a u starszych dzieci, na skutek ucisku wywieranego przez stale wysuwany język, powierzchnie górne koron zębów są łukowato wycięte (starte). Usta są bardzo duże, warga górna wąska. Bródka jest wydatna i ok. 5 r.ż. dolna część twarzy staje się szeroka. Mimo tych odrębności, dzieci są bardzo podobne do swoich rodziców.

2. Szkielet i kości

Płaska potylica

U ok. 35% stwierdza się poziome zagłębienie (bruzdę) w okolicy potylicznej.

Skolioza (boczne skrzywienie kręgosłupa)

3. Pigmentacja skóry i włosów

U ok. 70% chorych obserwuje się hipopigmentację skóry, włosów i oczu (dotyczy to dzieci z udokumentowaną za pomocą badań molekularnych delecją regionu 15q11-q13). Włosy są jasne, skóra jasna i wrażliwa na promieniowanie słoneczne. W warstwie przedniej zrębu tęczówki oraz w naczyniówce stwierdza się niedobór barwnika.

4. Zaburzenia okulistyczne

U 42% występuje zez i umiarkowanego stopnia krótkowzroczność.

Główne problemy dorosłych osób z AS są w istocie kontynuacją problemów występujących w dzieciństwie. Młodzi dorośli z zespołem Angelmana robią postępy kiedy są poddawani stałej terapii i nauce. Nie wykazują tendencji do cofania się w postępach. Ich zdrowie fizyczne jest dość dobre.  Problemy zdrowotne zawierają się  w kilku punktach.

Należą do nich problemy kontroli napadów padaczkowych, zaburzenia zachowania i zaburzenia ruchowe. Napady padaczkowe z wiekiem mają mniejsze nasilenie i częstość. Nie stwierdza się dużej neurodegeneracji  ani widocznych zmian morfologicznych w badaniu MRI głowy (mózgowia), mimo chronicznych napadów. Większym problemem natomiast staje się poruszanie. Problemy mogą wynikać ze skoliozy  i ataksji.  Skolioza najczęściej rozwija się w wieku nastoletnim, powinna być wcześnie wychwycona i wcześnie leczona żeby zapobiec progresji. W cięższych przypadkach  może wymagać leczenia operacyjnego.

Dorośli z AS, z powodu problemów behawioralnych, mogą mieć podawany  lek neuroleptyczny  a skutki uboczne lub uspokajające działanie tych leków może być kolejnym problemem  zdrowotnym. Wiele problemów zdrowotnych  jest właściwie takich samych jak te spotykane u osób niedotkniętych AS. Wraz z wiekiem osoby z zespołem Angelmana stają się mniej pobudliwe i maleją problemy ze snem.

Nie stwierdzono ażeby istniała  wyraźna predyspozycji do wystąpienia  nowotworów stąd długość życia może być tylko nieznacznie niższa od średniej. Istnieją doniesienia o osobach żyjących z AS  ponad  70 lat, choć nie ma na razie żadnych udokumentowanych  danych które szacują żywotność.

Dorośli dotknięci zespołem Angelmana są zależni od  opiekunów przez całe życie, aczkolwiek próbuje się stworzyć mieszkania i miejsca pracy dostosowane do potrzeb osób z  AS.

W diagnostyce różnicowej, zwłaszcza w okresie niemowlęcym, należy uwzględnić :

• zespół Retta
• zespół Pitta-Hopkinsa
• zespół Lennoxa-Gastauta
• autyzm niemowlęcy
• zespół Mowat-Wilsona

Większość przypadków zespołu Angelmana nie jest dziedziczna  a w szczególności te, które wynikają z delecji genu UBE3A w matczynym chromosomie 15 lub disomią (UPD) chromosomu 15. Te zmiany maja charakter przypadkowy.

Ryzyko powtórzenia choroby u kolejnego dziecka  gdy u pierwszego stwierdzono AS:

-Delecję de novo wynosi <1%

-UPD wynosi <1%

Rzadko zmiany genetyczne odpowiedzialne za zespół Angelmana mogą być dziedziczone.
Na przykład możliwe jest dziedziczenie mutacji w genie UBE3A lub dziedziczenie zmian w DNA dezaktywujących matczyny gen UBE3A.

Matki nosicielki zrównoważonej aberracji obejmującej region 15q11-q13 mają podwyższone ryzyko urodzenia kolejnego chorego dziecka.

Ewentualna diagnostyka prenatalna może zostać przeprowadzona w szczególnych przypadkach z wykorzystaniem techniki FISH bądź analizy metylacji.

Zalecane konsultacje:

Z powodu często współistniejącej skoliozy, czasem wymagającej korekty chirurgicznej. Ważne jest wczesne rozpoczęcie leczenia aby zapobiec progresji choroby.

Z powodu problemów z mową i  słabym jej rozwojem.

Kierunki pracy logopedycznej:

• usprawnianie narządów mowy,
• wzbogacenie zasobu słownictwa,
• rozpatrzenie możliwości równoczesnego wprowadzenia alternatywnej formy komunikacji np. obrazkowej.

Alternatywne i wspomagające metody komunikacji
(Metody komunikowania się omówiono na podstawie książki J. Błeszyński (red), "Alternatywne i wspomagające metody komunikacji", Oficyna Wydawnicza "Impuls", Kraków 2006).

Osoby z zespołem Angelmana nie są w stanie porozumiewać się przy wykorzystaniu klasycznego sposobu komunikacji w postaci mowy dźwiękowej. Dlatego potrzebują wyjątkowej uwagi, wyjątkowego wsparcia oraz odmiennych, alternatywnych, zastępczych, dostosowanych do indywidualnych możliwości i predyspozycji metod komunikacji. Do naszej rodzimej pedagogiki specjalnej, dzięki zaangażowaniu i wysiłkowi wielu specjalistów, wprowadzane są nowe rozwiązania w zakresie pomocy nawiązywania, utrzymywania i doskonalenia interakcji komunikacyjnych w sposób wspomagający i alternatywny, tj. wykorzystujący gest, obraz, symbol graficzny. Metody te stwarzają dziecku warunki do ekspresji potrzeb, dokonywania wyborów, zadawania pytań, przeczenia, prowadzenia rozmowy.

• Piktogramy

Systemem znaków obrazkowych służących do rozwijania komunikacji dla osób z niepełnosprawnością umysłową i fizyczną oraz dla osób z poważnymi problemami w zakresie rozumienia języka i posługiwania się mową dźwiękową.

• System Komunikacji Symbolicznej Bliss

Metoda porozumiewania się, w której słowa przedstawione są w postaci rysunku.

• Gesty oraz systemy gestów

Głównie w zakresie kontroli i leczenia napadów padaczkowych.

W przypadku znacznych problemów z karmieniem dziecko powinno być pod opieką gastroenterologa dziecięcego. Celem konsultacji jest wykluczenia refluksu żołądkowo-przełykowego oraz oceny, czy dziecko ssie i połyka prawidłowo.

Przy problemach z ulewaniem, wymiotami zastosowanie zagęszczonych mieszanek mleka modyfikowanego (oznaczonych symbolem „AR”) oraz prawidłowe układanie dziecka po posiłku może złagodzić objawy refluksu.

Częste wady i choroby okulistyczne wymagają dokładnej oceny specjalistycznej pacjentów z AS  i ewentualnej dalszej opieki w przypadku stwierdzenia nieprawidłowości. U prawie połowy pacjentów z AS  występuje zez i umiarkowanego stopnia krótkowzroczność.  

Ma na celu:

• rozwijanie umiejętności koncentrowania i utrzymywania uwagi na istotnych bodźcach,
• wdrażanie do respektowania prostych zakazów i nakazów,
• wdrażanie do celowych działań zabawowych i samoobsługowych (na miarę możliwości ruchowych),
• objęcie zajęciami metody integracji sensorycznej

Terapia pedagogiczna

• Metoda Ruchu Rozwijającego Weroniki Sherborne
• Malowanie dziesięcioma palcami
• Dogoterapia
• Hipoterapia
• Program Aktywności Knill
• Metoda Felicie Affolter

Mają na celu:

• stymulację reakcji równoważnych;
• poprawę koordynacji ruchowej;
• naukę prawidłowych wzorców ruchowych;
• normalizację wzorców postawy.

Rehabilitacja psychoruchowa:

• Metoda Bobath'ów

Metoda neurorozwojowego leczenia usprawniającego Karela i Berty Bobath polega na hamowaniu patologicznych odruchów i nieprawidłowych wzorców ruchowych oraz rozwijaniu czynności ruchowych w kolejności, w jakiej pojawiają się one w rozwoju dziecka zdrowego .

• Ćwiczenia w wodzie

Ćwiczenia w wodzie są jedną z najkorzystniejszych form zajęć z dziećmi, szczególnie z dziećmi z zespołem Angelmana, u których występuje fascynacja wodą. Już samo wejście do wody sprawia większości wiele radości i zadowolenia.

Zasoby internetowe

Konsultacje u dorosłych:

Jak wyżej. Główne problemy dorosłych u osób z AS są w istocie kontynuacją problemów występujących w dzieciństwie.

http://www.angelman.org

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/angelman-syndrome

http://omim.org/entry/105830

http://www.orpha.net

http://medycynawiekurozwojowego.pl/pl/articles/item/18406/badanie_defektow_rodzicielskiego_pietna_genomowego_wzespole_angelmana_zzastosowaniem_ilosciowego_pcr_wczasie_rzeczywistym

1.Cassidy S. B., Allanson J. E., Management of Genetic Syndromes, 3rd ed., New Jersey, Wiley-Blackwell, ISBN 978-0-470-19141-5

2. Lewandowska M., Formy terapii i komunikacji Zespole Angelmana, Włocławek, Wyższa Szkoła Humanistyczno-Ekonomiczna

                                                                                                                                                                   opracowała Karolina Maślanka