EMG syndrome, EXOMPHALOS-MACROGLOSSIA-GIGANTISM SYNDROME

1:13−15 tys. żywych urodzeń

OBJAWY DUŻE

• pre- i postnatalne nadmierne wzrastanie, gigantyzm (makrosomia - wzrost i masa ciała > 97 centyla) u noworodka
• makroglosja (duży język)
• wada powłok brzucha – przepuklina pępowinowa, przepuklina pępkowa
• hemihiperplasia (przerost połowiczy ciała) - zazwyczaj dotknięta jest jedna strona ciała lub jej część, ale znane są przypadki, w których przerośnięte były części obu stron ciała. Hemihiperplasia jest czasem nieobecna przy narodzinach, unaoczniając się w późniejszym życiu.
• częstsze występowanie nowotworów:
  
  • guza Wilmsa (nephroblastoma),
  • hepatoblastomy
  • nerwiaka płodowego (neuroblastoma),
  • mięsaka prążkowanokomórkowego (rhabdomyosarcoma)
• hipertrofia (przerost) komórek kory nadnerczy
• wisceromegalia (splanchnomegalia) - powiększenie narządów miąższowych jamy brzusznej
• wady układu moczowo-płciowego
• rozszczep podniebienia

OBJAWY MAŁE

• anomalie płatków usznych - uszne dołki i wyrośla przeduszne
• hipoglikemia w okresie noworodkowym
• mikrocefalia (małogłowie)
• dysmorfia twarzy – hipoplazja środkowej części twarzy, hiperteloryzm (szeroko rozstawione gałki oczne), wydatna potylica
• znamię naczyniowe płaskie – kolorem przypominające truskawkę, zazwyczaj występujące na czole lub powiekach, zwane także „dziobnięciem bociana”. Przeważnie obecne we wczesnym dzieciństwie, zanika wraz z wiekiem
• wcześniactwo
• anomalie serca - kardiomegalia, wady strukturalne serca, kardiomiopatia
• przyspieszony wiek kostny
• osłabienie, rozejście mięśni ściany brzucha (diastasis recti)
• objawy prenatalne – wielowodzie, powiększone łożysko i/lub pogrubienie sznura pępowinowego,

Do rozpoznania zespołu potrzebna jest obecność trzech dużych objawów lub dwóch  dużych i jednego małego

• Dysplazja szpiku
• Gąbczastość rdzenia nerki
• Kamienie nerkowe
• Niedorozwój szczęki (hipoplazja środkowej części twarzy)
• Prognatyzm
• Utrata słuchu (przewodzeniowa i neurosensoryczna)
• Powiększone migdałki i trzeci migdałek
• Skolioza (wywołana asymetrią)

Wyjątkowość choroby BWS polega także na tym, że wydaje się ona być „prawdziwym” zespołem dziecięcym. W przeciwieństwie do wielu innych zespołów, dzieci chore na BWS „wyrastają” z większości objawów i czynników ryzyka powiązanych z tym zespołem. Często mimo istniejących 3 podstawowych cech zespół nie jest on diagnozowany. Wynika to z faktu lekceważenia łagodnie wyrażonych nieprawidłowości w budowie. Jest to błędne postępowanie. Z zespołem związane jest zwiększone ryzyko nowotworów wieku dziecięcego, które powinny być jak najwcześniej diagnozowane.  Ryzyko chorobowe dla dziecka z BWS jest największe w chwili narodzin i zmniejsza się wraz z jego wzrostem. W większości przypadków nie można odróżnić dorosłej osoby chorej na BWS od zdrowego dorosłego.

• Zespół Simpson-Golabi-Behmel
• Zespół Costello
• Zespół Perlmana
• Zespół Sotosa
• mukopolisacharydoza typu VI
• hiperinsulinemia
• wytrzewienie i przepuklina pępowinowa/pępkowa izolowane
• glikogenozy

BWS jest złożonym zaburzeniem wielogenowym, powodowanym różnymi mutacjami oraz zmianami epigenetycznymi wpływającymi na ekspresję czynników regulujących wzrost, które znajdują się na krótkim ramieniu chromosomu 11 (11p15).

Niektóre geny na chromosomach człowieka ulegają ekspresji tylko na jednym chromosomie z danej pary. Takie zjawisko występuje na chromosomie 11 na jego krótkim ramieniu. Niektóre geny ulegają ekspresji na chromosomie matczynym, a inne na ojcowskim. W Zespole BW występuje zaburzenie podziału ról obu chromosomów.

H19  – gen ten na chromosomie ojcowskim  ulega unieczynnieniu.  W prawidłowej komórce wystarczy produkt jednego genu, który czynny znajduje się na chromosomie matczynym. Za wzór unieczynnienia  (matczyny bądź ojcowski) genu odpowiedzialne jest centrum imprintingowe IC1.  H19  to prawdopodobnie gen supresorowy  (gen działający hamująco na procesy rozmnażania komórkowego).  Wyobraźmy sobie sytuacjię kiedy unieczynnieniu ulega gen na chromosomie matczynym. W tym wypadku brak jest  jego produktu w komórce. Taka sytuacja może mieć miejsce w przypadku disomii ojcowskiej (kiedy para chromosomów 11, ma wzór ekspresji chromosomu ojcowskiego) lub w przypadku mutacji H19 lub miejsca IC1. Zmiany w genie H19 często skojarzone są z rodzinnym występowaniem zespołu. Jeśli mutacja występuje na chromosomie matczynym, ryzyko dziedziczenia sięga 50%.

IGF2 – insulino podobny czynnik wzrostu 2. W pobliżu genu H19 znajduje się gen IGF2, który stymuluje rozmnażanie się komórek. W prawidłowych komórkach ulega on ekspresji tylko na chromosomie ojcowskim. Jednak gdy mamy do czynienia z zaburzeniami metylacji genów, może on ulec ekspresji również na chromosomie matczynym. Takie zaburzenie jest obserwowane w zespole BW, często w połączeniu z zaburzeniami unieczynnienia genu H19 na chromosomie matczynym, jak i z samą mutacją H19. Ekspresja genu IGF2 na obu chromosomach, może również występować jako oddzielne zaburzenie. Ten rodzaj nieprawidłowości często związany jest z występowaniem guza Wilmsa.

Mutacja genu CDKN1C –  gen kodujący białko p57^KIP2(członek rodziny inhibitorów kinin cyklinozależnych), który ma wpływ negatywny na rozmnażanie komórek. Jest to supresor nowotworowy jak i regulator wzrostu. Przy tej mutacji częste jest przepuklina pępkowa i rozszczep podniebienia.  Prawidłowo gen jest czynny tylko na chromosomie matczynym. Tak jak w przypadku H19 disomia ojcowska będzie powodować brak produktu tego genu w komórce.  Jeśli gen na chromosomie matczynym uległ mutacji ryzyko odziedziczenia wadliwego genu sięga  50%.

Utrata zmetylowania genu KCNQ1OT1 na chromosomie matczynym (utrata metylacji IC2)– zmetylowany produkt tego genu jest odpowiedzialny za prawidłowe unieczynnienie genów na chromosomie matczynym.  Występowanie tego zaburzenia jest częste bo sięga aż 50% przypadków. Jednak dziedziczna forma występuje sporadycznie.

• Translokacje i inwersje krótkiego ramienia chromosomu 11 (11p15) z reguły powstają de nove (są niedziedziczne).
• duplikację regionu 11p15 na allelu ojcowskim
• Jednorodzicielska disomia ojcowska– oznacza, że w komórce znajdują się tylko chromosomu ze wzorem ekspresji od jednego z rodziców (ok. 20% przypadków). Geny, które pierwotnie powinny ulegać ekspresji na chromosomie matczynym, są nieczynne. Brak ich produktów w komórce.
• ZNF215 – LOKALIZACJA 4 – funkcja – mutacja odpowiedzialna za przerost połowiczy ciala, anomalie serca, guz Wilmsa i specyficzny fenotyp zespołu.

Korelacja genotypowo-fenotypowa klinicznie i genetycznie jest  niejednorodna, zależy od rodzaju mutacji i zmian epigenetycznych.

Do badań stosowanych w celu rozpoznania zespołu Beckwitha-Wiedemanna stosuje się badanie stężenia glukozy we krwi,, obrazowanie rezonansu magnetycznego, tomografię komputerową, USG i badanie rentgenowskie jamy brzusznej, a także rentgen kości długich.

badania genetyczne w celu wykrycia nieprawidłowości w chromosomie 11

Badania genetyczne można wykonać w każdym mieście z ośrodkami akademickim.

Wyjaśnienie ryzyka dziedziczności wymaga znajomości patogenezy zespołu u dziecka. Ryzyko dla rodziny (rodzice, rodzeństwo, potomstwo) zależne jest w dużej mierze od rodzaju mutacji i istniejących zburzeń epigenetycznych. Waha się ono od ryzyka populacyjnego aż do  50%. Tak w przypadku mutacji powstałej do Novo (mutacja powstała w czasie rozwoju zarodka) jest one równe ryzyku populacyjnemu, a w przypadku mutacji genów H19 i CDKN1C na chromosomie matczynym sięga już 50%. W wariantach zespołu, w których występują mutacje genowe, możliwe jest dziedziczenie nieprawidłowości w schemacie mutacji  dominującej. Każdy członek rodziny posiadający zmutowanych gen, może mieć różnie nasilone cechy zespołu. Z obecnością, niektórych mutacji częściej wiąże się występowanie rodzinne, a z innymi rzadziej, tak jak np. w przypadku genu KCNQ1OT1 – w 40% można znaleźć rodzinne występowanie mutacji.

Podejrzenie zespołu wysuwamy podczas kontrolnego USG. Widoczne wtedy może być wielowodzie (50% przypadków) .W USG między 10-14 tygodniem życia można zauważyć zwiększoną przezierność karkową i przepuklinę pępkową. W 19-20 tygodniu i 30 w USG obserwuje się defekty powłok brzusznych, powiększone narządu, defekty nerek, makroglosja i inne. Pomocne jest też badanie poziomu alfa-fetoproteiny. Aby potwierdzić zespół należy wykonać badania genetyczne. Z badań prenatalnych dostępna jest amniopunkacja i biopsja kosmówkowa.  W amniopunkcji uzyskujemy wiarygodniejsze wyniki jeśli chodzi o zmianę epigenetyczną.  Te same zalecenia stosuję się kiedy jedno z rodziców ma zespół BW. Jeżeli w rodzinie występują lub występowały przypadki BWS, w chwili planowania potomstwa, należy skonsultować się z genetykiem, by określić ryzyko pojawienia się u dziecka tegoż zespołu.

Kiedy  u płodu stwierdzany jest Zespół Beckith Wiedemenn istnieje  bardzo wysokie ryzyko ciąży przedwczesnej, aż do 50%. Nierzadko spotykanymi anomaliami w czasie ciąży jest  wielowodzie, przerost łożyska i pępowiny, hipoglikemia u płodu.  Lekarz prowadzący jak i zespół odbierający poród powinien być przygotowany na trudności, które mogą wystąpić podczas ciąży z BWS.

Dzieci z zespołem charakteryzują się wagą i wzrostem powyżej 97 centyla. Jest to związane z typowymi dla zespołu zmianami w genach kontrolujących wzrastanie. Na pierwszy plan wysuwa się nieproporcjonalnie mała w stosunku do reszty ciała  główka. Jednak tego rodzaju pozorne małogłowienie koreluje ze słabymi wynikami rozwojowymi u dziecka. Wysoki wzrost i waga ulegają wyrównaniu ok. 5 roku życia. Wzrost dorosłej osoby z zespołem nie różni się od pozostałych członków populacji i związany jest predyspozycjami rodzinnymi. Dzieci z zespołem powinny być corocznie dokładnie mierzone oraz powinien być dokonywany pomiar wieku kostnego – u BWS wiek kostny może być opóźniony. Nie ma specyficznego sposobu leczenia makrosomi.

Hemihyperplasia występuje u 25% dzieci z zespołem. Niekoniecznie jest ona widoczna przy urodzeniu, może  rozwinąć się w ciągu pierwszych  lat życia dziecka. Aby zapobiec powikłaniom, należy uważnie mierzyć dziecko. W przypadku pojawienia się różnicy w długości kończyn powyżej 1 cm należy rozważyć konsultację ortopedyczną by uniknąć skrzywienia kręgosłupa. Jeśli połowiczy przerost dotyczy kości czaszki, należy rozważyć operacje korekcyjne.

Markoglosia – przerost języka,  może stanowić poważny problem w czasie karmienia oraz nauki poprawnego mówienia. Niesie ze sobą również ryzyko bezdechu sennego. Do karmienia dzieci z makroglosią stosuje się specjalne smoczki, dłuższe niż normalnie. W razie wyraźnych problemów z karmieniem zakłada się tymczasowo sondę nosowo - żołądkową. Obecnie dostępne są metody operacyjne zmniejszające język.

W większości przypadków jest on prawidłowy. Opóźnienie w rozwoju może być wynikiem wcześniactwa, nierozpoznanej hipoglikemii lub genotypu z duplikacją 11p15. Niekiedy lekkie opóźnienie w rozwoju obserwuje się u dzieci z hemihiperplazją, dlatego Ci pacjenci powinni być kontrolowani przy każdej wizycie u lekarza. U dzieci, u których występuje opóźnienie rozwojowe należy jak najszybciej wprowadzić specjalne programy nauczania, psychoterapię i terapię zajęciową by wyrównać różnice z rówieśnikami.

Hipoglikemia występuje u dzieci z BWS w 30-50%. Powodem jest hiperinsulinemia, która jest wynikiem przerostu wsyp trzustkowych produkujących hormon. Hipoglikemia u noworodków jest groźna ze względu na częste powikłania neurologiczne i stosunkowo niżesz IQ u dzieci, u których wystąpiła. Każdy noworodek z podejrzeniem zespołu BW powinien mieć, w pierwszych kilku dniach życia, regularnie badany poziom cukru we krwi. Leczenie polega na doustnym bądź dożylnym podawaniu glukozy.

Częste w zespole są rozmaite wady związane z powłokami brzusznymi i powiększonymi narządami jamy brzusznej. Zaburzenia związane ze ścianą jamy brzusznej leczy się chirurgicznie z dobrymi rezultatami. Przepuklina pępowinowa jest wadą ściany brzucha blisko pępowiny, która powoduje, że część jelit, a potencjalnie także innych narządów uwypukla się przez ścianę brzucha. Stan ten wymaga zazwyczaj interwencji chirurgicznej wkrótce po narodzinach. Natomiast przepuklina pępkowa jest przepuklina w obrębie pępka, która może lecz nie musi wymagać operacji.

W zespole występują różne anomalie w budowie nerki od jej powiększenia, poprzez wady w budowie do nerfoklacynozy (wapnicy nerek).  Dzieci z Zespołem Beckwita – Wiedmana do 8 roku życia powinny poddawać się corocznej ocenie układu moczowego (głównie USG nerek). Zaburzenia budowy nerki leczy się głównie chirurgicznie, natomiast leczenie nefrokalcynozę polega na zwiększeniu podaży płynów, a następnie stosowanie leków moczopędnych.

U 9-34% dzieci z zespołem występują wady serca. Najczęściej jest to kardiomegalia, rzadziej hipoplazja lewego serca, zwężenie tętnicy płucnej, czy przetrwały otwór owalny. Leczenie zależy od zaawansowania wady. Kardiomegalia często wyrównuje się wraz z dorastaniem i nie wymaga leczenia. Pozostałe wady należy kontrolować i leczyć zgodnie z zaleceniami kardiologa.

Dzieci z zespołem mają szczególną predyspozycję do występowania nowotworów wieku dziecięcego. Najczęstszymi nowotworami jest guz Wilmsa i hepatoblasoma. Nowotwory te występują głównie miedzy 5-8 rokiem życia. Innymi często spotykanymi nowotworami są rhabdomyosarcoma, guz kory nadnerczy i neuroblastoma. Aby jak najwcześniej wykryć ewentualne zmiany, zaleca się co 3 miesiące wykonywać kontrolne USG jamy brzusznej, aż do skończenia 8 roku życia. Poziom alfa-fetoproteiny powinien być badany co 2-3 miesiące do 4 roku życia w celu wykluczenia rozwoju hepatoblastoma. W leczeniu stosuje się standardowe metody, z reguły dzieci z zespołem dobrze odpowiadają na chemioterapię.

1. http://www.bws-support.org.uk/
2. http://www.beckwith-wiedemann.info/

ZASOBY INTERNETOWE

http://chorobyrzadkie.blogspot.com/2012/11/zespo-beckwitha-wiedemanna.html

http://omim.org/entry/130650

http://www.bwcanz.org/What-is-Beckwith-Wiedemann-Syndrome-.php

http://www.gen.org.pl/index.php?option=com_content&task=view&id=164&Itemid=172&limit=1&limitstart=1