• Zespół Niikawa- Kuroki,
• Kabuki make-up syndrome

1:32 000 – 86 000

Mimo, że po raz pierwszy ZK był zaobserwowany i opisany w Japonii, występuje z podobną częstością na całym świecie.

Jedyną do tej pory poznaną mutacją odpowiedzialną za Zespół Kabuki jest mutacja genu MLL2, który znajduje się na chromosomie 12q13.2. Odpowiedzialna jest za ok ¾ przypadków Zespołu Kabuki. Należy jednak zwrócić uwagę, że nie wszyscy pacjenci z ZK mają tę mutację. Oznacza to, że są jeszcze inne nieznane geny, których mutacje są przyczyną ZK, oraz że negatywny wynik nie wyklucza rozpoznania zespołu Kabuki u dziecka.

Zespół Kabuki cechuje się pełną penetracją i zmienną ekspresją.  Oznacza to, że każda osoba, u której występuje mutacja warunkująca ZK będzie miała cechy choroby (pełna penetracja), jednak nie zawsze tak samo nasilone (zmienna ekspresja). Wiąże się to z ryzykiem niezdiagnozowania choroby u osób z mało nasilonymi (widocznymi) objawami.

W Polsce nie ma możliwości wykonania diagnostyki genetycznej ZK. Na terenie Europy możliwość taka istnieje m.in. w Niemczech, Belgii, Holandii, Francji i Anglii.

Noworodki zazwyczaj rodzą się zdrowe, ewentualnie z zauważalnym osłabieniem siły mięśniowej (hipotonia). Pierwsze objawy pojawiają się najczęściej dopiero w momencie karmienia, z którym dziecko może mieć ogromne problemy (słabe ssanie, ulewanie, wymioty). Co za tym idzie, noworodek słabo przybiera na masie, czyli wolno rośnie.

Dzieci z ZK charakteryzują się pięcioma zasadniczymi grupami objawów.

Należą do nich:

1. Charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy (twarz przypomina makijaż aktorów tradycyjnego teatru japońskiego Kabuki) :

•  długie szpary powiekowe (wrażenie dużych oczu) z wywiniętą boczną częścią powieki dolnej,
•  łukowate, szerokie brwi przerzedzone po bokach
• zmarszczka nakątna (fałd skórny nad przyśrodkowym kącikiem oka)
• krótka kolumienka nosa, zapadnięty koniec nosa, szeroki grzbiet nosa
• górna warga  uniesiona namiotowato, otwarte usta
• duże, odstające lub kubkowate uszy (jak ucho od kubka), dołeczki przeduszne

2. Nieprawidłowości szkieletu :

• nieprawidłowości kręgosłupa (wady budowy kręgów, skolioza, kifoza) i żeber
• krótki V palec ręki, skrzywienie V palca ręki (klinodaktylia)
• krótkie palce (brachydaktylia)
• nadmierna ruchomość w stawach
• dysplazja stawów biodrowych

3. Nieprawidłowości linii papilarnych palców ręki : opuszki płodowe (wypukłe      opuszki)

4. Niepełnosprawność intelektualna (umiarkowana do łagodnej)

5. Słaby przyrost masy i wzrostu

6. Ponadto dzieci z ZK mogą mieć cały szereg wad różnych narządów i układów, takich jak wady:

• serca (wady lewej strony serca – najczęściej zwężenie aorty, ale także ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej, zespół hipoplazji lewego serca)
• układu moczowo-płciowego (wady nerek; połączenie między pochwą i  końcem jelita grubego u dziewczynek (przetoka odbytniczo-pochwowa);  wnętrostwo, spodziectwo  i mikropenis u chłopców)
• układu pokarmowego (zarośnięcie odbytu, dwunastnicy)
• okulistyczne (zez, opadanie powieki, uszkodzenie wzroku, niebieskie twardówki, wady tęczówki i rogówki, zaćma, ubytek tęczówki(coloboma), retinopatia barwnikowa)
• zębów (szeroko rozstawione zęby, brak części uzębienia spowodowany brakiem zawiązków zębów, małe zęby, wady zgryzu)
• podniebienia (podśluzówkowy rozszczep podniebienia, niewydolność podniebienia)
• mózgu (agenezja lub hipoplazja ciała modzelowatego, malformacja Chiari I, polimikrogyria, zwężenie wodociągu mózgu i wtórne wodogłowie)

7. U dzieci z ZK można spodziewać się także wielu problemów funkcjonalnych, do których należą:

• opóźniony rozwój (psychoruchowy), problemy z chodzeniem, mówieniem i uczeniem się, trudności w komunikacji i kontaktach społecznych, 
• zwiększona podatność na infekcje (związana z obniżona odpornością) oraz choroby autoimmunologiczne (szczególnie idiopatyczna plamica małopłytkowa,  autoimmunologiczna anemia hemolityczna, bielactwo)
• padaczka
• zaburzenia endokrynologiczne (niedobór hormonu wzrostu, niedoczynność tarczycy, przedwczesne dojrzewaniem piersi u dziewczynek, hipoglikemia)
• głuchota
• przewlekłe i nawracające zapalenie ucha środkowego
• zachowania autystyczne (rzadko)

U starszych pacjentów możliwe jest złagodzenie charakterystycznych cech dysmorficznych twarzy. Ponadto niskiemu wzrostowi często towarzyszy otyłość brzuszna.

Zespół delecji 22q11

Zespół Turnera

Zespół Van der Woude

Zespół skrzelowo-uszno-nerkowy (Brachiootorenal Syndrome)

Zespół Ehlersa-Danlosa,

Zespół Larsena

Zespół Hardikar

Zespół CHARGE

ZK dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, co znaczy, że tylko jedna z dwóch posiadanych kopii genu musi być zmutowana, żeby pojawił się typowy obraz  zespołu.

 Z doświadczenia klinicznego wynika, że większość przypadków ZK powstaje „de novo”(sporadycznie), przez co rozumiemy, że geny rodziców chorego dziecka nie mają mutacji. Pierwszą i jedyną osobą w rodzinie posiadającą zmieniony gen jest właśnie chore dziecko. Gdy nie wykryjemy mutacji u rodziców ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z ZK jest niskie ale nieco wyższe niż populacyjne. Dzieje się tak, gdyż nie możemy wykluczyć zjawiska mozaicyzmu germinalnego, czyli występowania wśród komórek rozrodczych (plemników i komórek jajowych) rodzica części komórek z mutacją i części bez mutacji.

W przypadku, gdy stwierdzimy, że nieprawidłowy gen pochodzi od jednego z rodziców istnieje 50 % ryzyko, że kolejne dziecko także będzie chore.

Diagnostyka prenatalna jest możliwa tylko w przypadku gdy jeden z rodziców poczętego dziecka ma potwierdzoną mutację genu MLL2. Przy pomocy inwazyjnych metod diagnostyki prenatalnej (punkcja trofoblastu, amniopunkcja) pobiera się komórki płodu i bada się, czy dziecko odziedziczyło tę mutację.

W przypadku znacznych problemów z karmieniem dziecko powinno być pod opieką gastroenterologa dziecięcego.  Celem konsultacji jest wykluczenia refluksu żołądko-przełykowego oraz oceny, czy dziecko ssie i połyka prawidłowo.

(Dokładnej oceny po urodzeniu wymaga stan i drożność przewodu pokarmowego noworodka.)

!!! WAŻNE - Przy problemach z ulewaniem, wymiotami zastosowanie zagęszczonych mieszanek mleka modyfikowanego (oznaczonych symbolem „AR”)  oraz prawidłowe układanie dziecka po posiłku może złagodzić objawy refluksu.

Ze względu na częstą obecność wad serca u osób z ZK konieczna jest dokładna ocena serduszka dziecka w badaniu echokardiograficznym i ewentualnych innych badaniach dodatkowych.

!!! WAŻNE - Wady serca czasem wymagają leczenia operacyjnego.

!!! WAŻNE -  Przy stwierdzonej wadzie serca należy poinformować o tym stomatologa przed każdym zabiegiem dentystycznym. Poda on odpowiedni antybiotyk aby ochronić dziecko przed infekcją serca.

Z powodu zwiększonej predyspozycji do wrodzonego zwichnięcia stawu biodrowego u każdego niemowlaka lub dziecka z ZK konieczna jest jak najwcześniejsza diagnostyka ultrasonograficzna stawów biodrowych i ewentualne dalsze leczenie.

Opieki ortopedycznej wymagają także starsze dzieci ze stwierdzonymi wadami          kręgosłupa (np. skoliozą i/lub kifozą)

!!! WAŻNE - Ze względu na zwiększona ruchomość w stawach dzieci z zespołem Kabuki są bardziej narażone na skręcenia i zwichnięcia stawów. Dlatego należy ograniczyć zabawy, w których dziecko może doznać urazu- tzw. zabawy i gry kontaktowe (gdy kontakt z innym uczestnikiem lub przedmiotem  może spowodować zwichnięcie lub skręcenie stawów).  Natomiast urazy samych  struktur ścięgnistych i mięśniowych są rzadsze u dzieci z ZK ze względu na wspomnianą wiotkość elementów otaczających stawy.

Przy wolnym wzrastaniu należy wykluczyć niedobór hormonu wzrostu oraz  niedoczynność  tarczycy.

Konsultacji endokrynologicznej wymagają cechy przedwczesnego dojrzewanie płciowe, to jest pojawiające się przed 8 (u dziewczynek) lub 9 (u chłopców) rokiem życia.

Innym problemem konsultowanym przez endokrynologa są sytuacje hipoglikemii u dziecka, czyli za niskiego poziomu cukru we krwi.

!!! WAŻNE -  U dzieci z ZK konieczna jest częsta (przynajmniej raz w roku) kontrola obwodu głowy, wzrostu i wagi. Dzięki temu, szybko można zauważyć i zareagować na zahamowanie wzrastania dziecka.

Rolą neurologa w diagnostyce dzieci z ZK jest ocena obniżonego napięcia mięśniowego u niemowląt (hipotonii) i potrzeby rehabilitacji oraz ocena zaburzeń chodu. W takich sytuacjach następnym krokiem powinno być dobranie odpowiedniej rehabilitacji w zależności od wieku i stwierdzonych przez lekarza nieprawidłowości.

  !!! WAŻNE - Szczególną uwagę należy zwrócić na tzw. „kroki milowe” w rozwoju ruchowym dziecka (np. siadanie, raczkowanie) Dokładna obserwacja i szybka interwencja może zapobiec dużym opóźnieniom w rozwoju.

!!! WAŻNE - Każde dziecko, u którego podejrzewa się padaczkę również wymaga pilnej konsultacji i diagnostyki neurologicznej.

* badanie rezonansu magnetycznego mózgu konieczne jest w przypadku problemów neurologicznych u dziecka ale również przy zauważalnych wadach czaszki (np. mała głowa, za duża głowa).

Twoje dziecko będzie miało problemy z nauką. Odpowiednie testy psychologiczne określą stopień ewentualnej niepełnosprawności umysłowej. Psycholog i pedagog dopasują program nauczania do indywidualnych potrzeb Twojego dziecka. 

Konieczna jest fachowa ocena dziecka przez  psychiatrę , gdy wykazuje ono zachowania autystyczne.

Stała opieka logopedyczna jest niezbędna, gdyż Twoje dziecko z ZK ma problemy z mową.

Częste wady i choroby okulistyczne wymagają dokładnej oceny specjalistycznej pacjentów z ZK i ewentualnej  dalszej opieki w przypadku stwierdzenia  nieprawidłowości.

!!! WAŻNE – Wszystkim pacjentom z ZK, u których okulista nie stwierdził wady oczu,  zalecana jest coroczna ocena okulistyczna.

!!! WAŻNE - Zwróć uwagę, czy w nocy Twoje dziecko ma szczelnie zamknięte powieki. Długotrwałe niedomykanie powiek może spowodować poważne choroby oka.

Przewlekłe i nawracające zapalenie ucha środkowego jest częstą przyczyną wizyt u laryngologa pacjentów z Zespołem Kabuki. Może być również przyczyną niedosłuchu u tych pacjentów, dlatego niezwłocznie trzeba się zgłosić do laryngologa przy podejrzeniu zapalenia ucha środkowego u dziecka.

!!! WAŻNE - Zaleca się coroczną ocenę słuchu u dziecka oraz dalszą diagnostykę w przypadku zdiagnozowania niedosłuchu.

Liczne wady i zmiany w obrębie zębów u dzieci z ZK wymagają konsultacji i leczenia ortodontycznego już od najmłodszych lat życia dziecka.

Nefrolog opiekuje się dziećmi z podejrzewanymi lub wykrytymi wadami nerek i zaburzeniami funkcji nerek.

Natomiast urolog lub chirurg dziecięcy jest lekarzem, który zoperuje  Twojego dziecko z powodu stwierdzonych wspomnianych wyżej wad oraz w przypadku wad narządów płciowych.

Ze względu na stosunkowo częste niedobory odporności u pacjentów z ZK każde dziecko już po skończeniu 1 roku życia powinno mieć zbadany poziom immunoglobulin w surowicy krwi.

W przypadku otyłości.

Zasoby internetowe

http://kabukisyndrome.com/

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/kabuki-syndrome

http://www.dyscerne.org/dysc/digitalAssets/0/264_Kabuki_Guidelines.pdf

http://www.gen.org.pl/index.php?Itemid=289&id=345&option=com_content&task=view

Piśmiennictwo, najważniejsze:

1. Cassidy S. B., Allanson J. E., Management of Genetic Syndromes, 3rd ed., New Jersey, Wiley-Blackwell, ISBN 978-0-470-19141-5
2. Hou J.W.: Variable expressivity in a family with Kabuki make-up (Niikawa-Kuroki) syndrome. Chang Gung Med. J. 2004 27(4): 307-311.
3. GeneReview
4. OMIM
5. Genetest
6. PTGC