Zespół delecji 1p36 (ang chromosome 1p36 deletion syndrome)

1:5000 do 1:10000 urodzeń – uważa się, że jest to jeden z częstszych zespołów mikrodelecyjnych po zespole DiGeorge’a

• znaczna hipotonia mięśniowa
• mikrocefalia i brachycefalia
• mikrosomia
• duże przednie ciemiączko
• niska linia włosów z przodu
• holoprosencefalia
• rozszczep wargi lub podniebienia
• hipoplazja moszny
• niedrożność przewodu pokarmowego
• wady towarzyszące: serca, CUN, niedosłuch
• problemy w przybieraniu na wadze spowodowane trudnościami z ssaniem i połykaniem

• nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego (w NMR mózgowia)
• drgawki
• wrodzona kardiomiopatia rozstrzeniowia,
• wrodzone wady serca (tetralogia Fallota - TOF, przetrwały przewód tętniczy Botalla - PDA)
• opóźnienie wzrostu, niski wzrost
• ubytki słuchu
• wnętrostwo
• otyłość
• niedoczynność tarczycy
• dzieci z monosomią 1p36 z reguły mają ciężkie opóźnienie rozwoju intelektualnego, znaczne problemy z mową lub jej brak
• zaburzenia zachowania, agresji, autoagresji
• opóźnienie psychoruchowe

• Dysmorfia ciała:
• dymorficzne małżowiny uszne, zbyt niskie osadzenie uszu
• wydatna nasada nosa, spłaszczony, szeroki nos
• głęboko osadzone oczy, krótkie, mongoidalnie (lub antymongoidalnie) ustawione szpary powiekowe
• hipoteloryzm czasem hiperteloryzm, zez, zrośnięte brwi
• wydłużenie rynienki podnosowej
• prognatyzm
• szpiczasty podbródek
• małe dłonie/ stopy skrócenie V palca dłoni, klinodaktylia oznacza zakrzywienie piątego, małego palca w stronę czwartego

Rzadziej u dzieci z monosomią spotyka się:

• przedwczesne lub opóźnione dojrzewanie płciowe
• skolioza
• zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów
• hipoplazja narządów płciowych

Zespół 1p36 (1- pierwszy chromosom, p – krótkie ramię, 36 – dokładny prążek delecji – miejsce delecji) spowodowany jest utratą części materiału genetycznego znajdującego się na krótkim ramieniu chromosomu 1. Człowiek posiada 23 pary chromosomów, w każdej z par jeden chromosom jest od matki, drugi od ojca. Chromosomy te zawierają te same geny, jednak do prawidłowego funkcjonowania organizmu potrzebny jest cały materiał genetyczny. U ludzi z zespołami aberracji chromosomowych, brakuje części materiału genetycznego lub jest go za dużo.

Większość delecji powstaje przy formowaniu się gamet (komórki jajowej lub plemników) - mówi się wtedy, że delecja powstała de novo. Mechanizm powodujący łamliwość chromosomów nie jest znany.

Delacja w zespole 1p36 może obejmować obszar różnej wielkości od 1p36.13 do 1p36.33. Większość zmian to delecje terminalne (końcowego fragmentu chromosomu 1p - ok. 52% chorych dzieci (pojedyncze pęknięcie, utrata chromosomu od miejsca pęknięcia). Delecja interstycjalna stanowi ok. 29% (utrata części chromosomu na skutek jego podwójnego pęknięcia  i połączenia końcowych odcinków). Około 12% dzieci ma bardziej kompleksowe rearanżacje materiału genetycznego w obrębie chromosomu 1p36 tj. więcej niż jedną delecję, duplikację lub potrojenie materiału genetycznego.

W niektórych przypadkach mamy do czynienia z translokacją zrównoważoną u przynajmniej jednego z rodziców. Translokacja zrównoważona oznacza, że część chromosomu u rodzica przemieściła się na inny chromosom. Rodzic dalej ma w swojej komórce pełen materiał genetyczny, jednak podczas tworzenia gamet (w mejozie podczas tworzenia komórek płciowych - komórki jajowej lub plemników) dochodzi do podziału komórki na dwie potomne. W jednej z tych komórek brakuje wcześniej przeniesionej części chromosomu, dlatego, że znajduje się ona w drugiej bliźniaczej. W tym wypadku ryzyko powtórzenia zespołu u kolejnego potomka jest dużo większe.

Diagnostyka zespołu odbywa się poprzez badania cytogenetyczne oraz badania dodatkowe wykorzystujące mechanizmy cytogenetyki molekularnej:  FISH , CGH bądź molekularnej: MLPA. W przypadku wykrycia delecji 1p36 u dziecka, wskazane jest wykonanie badań cytogenetycznych u rodziców, które może ujawnić translokację zrównoważoną u jednego z nich.

Zespół można wykryć już w okresie prenatalnym. Wystarczy badanie z materiału pobranego podczas amniopunkcji lub biopsji kosmówki (CVS).  Obowiązkiem lekarza prowadzącego jest poinformowanie o wskazaniach do badań prenatalnych, jego ograniczeniach, konsekwencjach i ewentualnym ryzyku zabiegu. 

U pacjentów z delecją 1p36 może brakować różnych części chromosomu, co skutkuje różnorodnością cech fenotypowych. Stopień opóźnienia intelektualnego oraz zdolność przyswajania skomplikowanych sformułowań zależne są w pewien sposób od wielkości delecji. Jednak nie ma takiej metody badawczej która jednoznacznie przewidywałaby poziom niepełnosprawności intelektualnej na bazie wielkości delecji.

Badania sugerują pewną zależność fenotypową, między utratą konkretnych genów znajdujących się na chromosomie 1.

• Region genu MMP23 – wykazuje ekspresję w strukturach czaszki i odgrywa rolę w prawidłowym zrastaniu się kości czaszki u dziecka.
• Gen KCNAB2 – jest to gen odpowiedzialny za podjednostkę beta kanału potasowego, mieści się on na krótkim ramieniu chromosomu 1 (1p36), jego utrata może mieć związek z występowaniem drgawek.
• Gen kodujący podjednostkę delta receptora GABA-ergicznego (GABRD) – locus (miejsce w genomie) genu to 1p36.33 – prawdopodobnie odpowiada za nieprawidłowości neuropsychiczne.
• Gen SKI – znajduje się on na chromosmie 1p36.33, jest to protonkogen – badania sugerują, że jest on odpowiedzialny za nieprawidłowe wykształcenie podniebienia i jamy nosowej, wady uszu i hipotonię mięśniową.

W większości przypadków zespół 1p36 powstaje de novo, nie jest dziedziczony od rodziców. W takim przypadku ryzyko wystąpienia zespołu u kolejnego dziecka jest równe populacyjnemu. Osoba z delecją 1p36  ma 50% ryzyko przekazania choroby swoim dzieciom.

Niekiedy zdarza się, że jeden z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej. W takim przypadku wzrasta ryzyko zespołu u kolejnych dzieci.

Wszyscy rodzice mający dziecko z zespołem 1p36, powinni mieć wykonane badania cytogenetyczne i ew. badanie FISH, w celu wykluczenia nosicielstwa translokacji zrównoważonej.

U dziecka z zespołem monosomii 1p36 wymagana jest stała opieka ogólnopediatryczna, a także stała opieka neurologiczna, kardiologiczna, rehabilitacyjna, logopedyczna i psychologiczna. Wskazana jest także okresowa opieka okulistyczna oraz badanie słuchu metodą obiektywną.

Pierwszą manifestacją problemów z układem pokarmowym  są trudności z karmieniem. Głównie jest to problem ze ssaniem i koordynacją  mięśni przy przełykaniu. Objawami są aspiracja treści pokarmu do dróg oddechowych, refluks żołądkowo przełykowy oraz wymioty. Zaburzenia związane są z hipotonią mięśniową i wadami podniebienia. U pewnej grupy dzieci występują nieprawidłowości w dolnej części układu pokarmowego, są to:  zwężenie odźwiernika, zła rotacja (obrót) jelit z nieprawidłowym położeniem kątnicy, mogąca prowadzić do zwężenia światła jelita. Aby wcześnie wykryć te nieprawidłowości konieczna jest wizyta u lekarza specjalisty. Jeśli trudności z karmieniem noworodków bądź niemowląt stanowią problem przy prawidłowym odżywieniu dziecka, stosuje się karmienie przez sondę żołądkową.

Problemy z karmieniem najczęściej mijają w miarę wzrostu dziecka. Z wiekiem natomiast pojawia się innym problem, dzieci z zespołem 1p36 często cierpią z powodu otyłości. Aby temu zapobiec wystarczy wprowadzić odpowiednią kontrolę przyjmowanych kalorii. Zbilansowane posiłki nie tylko pozwolą uniknąć nadwagi, ale również dobrze wpłyną na rozwój dziecka. 

Fizykoterapia obejmuje takie problemy jak hipotonia, słabe mięśnie, trudności z chodzeniem, siadaniem, trzymaniem główki, obracaniem się. Osłabienie mięśni mija, ulega poprawie z wiekiem i przy stosowaniu fizjoterapii.

W 50 – 80 % przypadków występują drgawki padaczkowe (toniczne, kloniczne, toniczno – kloniczne, miokloniczne). Największa częstość napadów ma miejsce między 2 dniem, a 8 miesiącem życia. Większość rodzajów drgawek może być leczona farmakologicznie. U niektórych dzieci występują miokolonie, rodzaj drgawek trudny do leczenia lekami przeciwdrgawkowymi. W przypadku napadu drgawek należy zabezpieczyć głowę, a w razie towarzyszących wymiotów, usunąć treść z jamy ustnej w celu ochrony dziecka przed zachłyśnięciem.

U dzieci spotyka się zaburzenia rozwoju mózgu. Badania wykazują utratę neuronów i połączeń między nimi, asymetrię komór i ich powiększenie. Stwierdza się nadmiar płynu w mózgu – wodogłowie, hydrocefalia. Występuje nadmierna reakcja ciała na bodźce. U dzieci z zespołem należy wykonać rezonans magnetyczny mózgu, który pozwoli wykryć ewentualne nieprawidłowości strukturalne.

Małogłowie jest to zaburzenie, w którym obwód głowy jest mniejszy od obwodu głowy określonego dla płci i wieku dziecka. Zmniejszony obwód głowy wiąże się z mniejszym mózgiem i często niepełnosprawnością intelektualną. Małogłowie głównie stwierdza się już w okresie niemowlęcym i towarzyszy dziecku przez cały okres życia.

U dzieci z zespołem mogą współistnieć wady serca (75% dzieci), najczęstsze są wady przegrody międzyprzedsionkowej (28%) i przegrody międzykomorowej (25%), nieco rzadziej występują wady zastawek (20,5%) takie jak: dwupłatkowa zastawka aorty, różne anomalie zastawki tętnicy płucnej (stenoza, dysplazja, atrezja), niedomykalność zastawki dwudzielnej. Inną współistniejącą wadą jest przetrwały przewód tętniczy (13-27%).

Fizjologicznie przewód tętniczy (DA) łączy aortę z tętnicą płucną, ale tylko w życiu płodowym. Po urodzeniu ulega on zamknięciu. Przewód powinien domknąć się sam, czasem wymaga leczenia farmakologicznego lub operacyjnego (PDA).

Ok. 24% pacjentów ma niezamknięty otwór owalny (FOA - otwór znajdujący się w przegrodzie międzyprzedsionkowej), umożliwiający w życiu płodowym mieszanie się krwi natlenowanej z nienatlenowaną. Otwór może zamknąć się sam lub podlega korekcji chirurgicznej.

Tetralogia Fallota (TOF) występuje u ok. 7,7% dzieci. Jest to ubytek przegrody między komorowej, przesunięcie aorty na stronę prawą, zwężenie ujścia tętnicy płucnej oraz w konsekwencji powiększenie prawego serca.  Wada ta powoduje zmniejszenie dopływu krwi do krążenia płucnego i przeciek prawo lewy. Na obwód dostaje się krew niewystarczająco utlenowana. Przez takie anomalie układu sercowo- naczyniowego skóra dziecka oraz śluzówki nabierają niebieskawego koloru (sinica centralna). Leczenie jest zawsze operacyjne. U około 27-31 % dzieci w dzieciństwie występuje kardiomiopatia rozstrzeniowa. TOF jest wadą, przy której serce staje się większe, ale pompuje niewystarczającą ilość krwi na obwód. Prowadzi to do  zastoju płynu w płucach, przez co mamy do czynienia ze zmniejszoną wentylacją i objawami duszności. W leczeniu stosuje się leki wspomagające pracę serca. 

Ze względu na duże prawdopodobieństwo wad serca każde dziecko z rozpoznaniem zespołu mikrodelecji 1p36 powinno mieć wykonane badanie elektrokardiograficzne i echokardiograficzne serca.

Zespół 1p36 jest związany z opóźnieniem rozwoju psychoruchowego i niepełnosprawnością intelektualną. Zazwyczaj niepełnosprawność intelektualna występuje w stopniu znacznym lub głębokim. Pacjenci mogą też prezentować niepełnosprawność intelektualną lekkiego i umiarkowanego stopnia.  Niektóre dzieci z zespołem mówią prawidłowo i są w stanie zadbać o siebie w wystarczający sposób, inne natomiast nie mówią w ogóle i wymagają stałej opieki.

Większość dzieci tzw. kamienie milowe rozwoju osiąga z opóźnieniem. Dziecko może zacząć podnosić główkę dopiero między 5-15 miesiącem życia, siadać bez pomocy w 7mc, a nawet mając 3 lat. Dzieci zaczynają chodzić między 2-7 rokiem życia. W porównaniu ze swoimi rówieśnikami pacjentów charakteryzuje wolniejszy rozwój, jednak wszystkie dzieci z zespołem wykazują stały postęp swoich możliwości. Dla dzieci z zespołem 1p36 zaleca się odpowiednie szkoły, w których otrzymają one właściwą opiekę edukacyjną i wykwalifikowany personel. Właściwa opieka pedagogiczna i psychologiczna jest niezmiernie ważna, ponieważ pozwoli dziecku osiągnąć jak najwyższy stopień rozwoju.

U dzieci występują też zaburzenia zachowania. Osoby z zespołem 1p35 nierzadko bywają agresywne, miewają problemy z kontrolowaniem emocji, zdarzają się przypadki samookaleczeń oraz różne sposoby okazywania agresji. Niektóre dzieci przejawiają zachowania autystyczne. W każdym z tych wypadków niezbędna jest opieka psychologiczna lub psychiatryczna, ale przede wszystkim cierpliwa i troskliwa opieka rodzicielska. Przez odpowiednią terapię, bądź leczenia farmakologiczne, można pomóc dziecku w pokonaniu problemów natury psychicznej. 

Wczesne wdrożenie terapii może zmaksymalizować indywidualne zdolności porozumiewania się oraz pozwoli dziecku mieć lepszy kontakt się z otoczeniem. Jest to niesamowicie ważne dla rozwoju intelektualnego, dlatego nie należny lekceważyć terapii logopedycznej.

U dzieci z zespołem może wystąpić niedosłuch przewodzeniowy lub odbiorczy. Pierwszy oznacza anomalie związane z uchem zewnętrznym i środkowym. Drugi natomiast ma związek z uszkodzeniem ślimaka (ucho wewnętrzne) i/lub nerwu słuchowego. Ubytki słuchu mają różne natężenie, od lekkich po bardzo ciężkie. Leczenie jest standardowe, takie jak u innych dzieci, polega na stosowaniu aparatów lub implantów słuchowych.

Ważne jest wczesne rozpoznanie ubytków słuchu, ponieważ poprawny odbiór bodźców dźwiękowych pobudza kształtowanie się ośrodków mowy i pozwala na osiągnięcie wyższego ostatecznego stopnia rozwoju intelektualnego.

Najczęściej u dzieci występuje zez, równie częsta jest nadwzroczność, porażenie nerwu szóstego, podwójne widzenie, krótkowzroczność,  astygmatyzm, katarakta (zaćma), oczopląs, zaburzenia dróg łzowych. Problemy ze wzrokiem mogą być skorygowane za pomocą odpowiednich okularów bądź zabiegów okulistycznych.

U dzieci występuje neiznacznie zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów wieku dziecięcego, szczególnie nerwiaków zarodkowych (neuroblastoma). Na chromosomie 1p, w miejscu locus 1p36 znajdują się geny, które pełnią rolę supresorów nowotworowych (ich funkcja to hamowanie w odpowiednim momencie cyklu komórkowego). Kiedy w komórce brakuje tych genów, mogą rozwinąć się zmiany nowotworowe, które charakteryzują się niepohamowaną proliferacją komórek. Nie każde dziecko z zespołem 1p36 będzie dotknięte chorobą nowotworową, istnieje jedynie zwiększona częstość nowotworów u dzieci z tym zespołem w porównaniu z resztą populacji. Należy zachować czujność onkologiczną i w razie niepokojących objawów zgłosić się niezwłocznie do lekarza w poradni pediatrycznej, który następnie przy istniejących wskazaniach skieruje dziecko do poradni onkologicznej.

U chłopców z zespołem monosomii 1p36 często występuje wnętrostwo (niezstąpienie jąder do moszny). Mogą one z czasem same zstąpić, jednak jeśli to nie nastąpi, może być konieczna pomoc chirurga dziecięcego. Inne spotykane wady u dzieci to fałd skórny nad prąciem, małe genitalia i poszerzenie układu zbiorczego nerki.

Grupy wsparcia:

• Stowarzyszenie Na Rzecz Dzieci z Rzadkimi Chorobami Genetycznymi i Ich Rodzin Wspólnie: www.wspolnie.org
• Stowarzyszenie Na Rzecz Dzieci z Zaburzeniami Genetycznymi GEN, Poznań: gen.org.pl
• 1p36 Deletion Support & Awareness www.1p36dsa.org

Źródła

• http://www.1p36.com/
• http://www.gen.org.pl/index.php?option=com_content&task=view&id=169&Itemid=172
• B. Cassidy, J.E. Allanson ; Management of genetic syndromes. Third edition. 2010
• Battaglia A, Shaffer LG. 1p36 Deletion Syndrome. 2008 Feb 1. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. GeneReviews™ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1191/
• https://decipher.sanger.ac.uk/syndrome/18

                                                                                                                                                                              Opracowała Karolina Palej