PTHS, Pitt-Hopkins syndrome

Dzieci z PTHS rodzą się zwykle bez powikłań z prawidłową masą urodzeniową, długością ciała; czasami po urodzeniu zauważalna jest niewielka dysmorfia twarzy: wydatny nos i dolna część twarzy, stosunkowo rzadko – małogłowie i hipotonia mięśniowa. Noworodki mogą być określane jako spokojne i ciche, nadmiernie śpiące.

W okresie dzieciństwa zaznacza się wyraźnie opóźnienie rozwoju psychoruchowego, hipotonia mięśniowa, część dzieci zaczyna chodzić w 4-6 r.ż. (chód samodzielny lub z asystą, chód na szerokiej podstawie, niepewny), część nie nabywa zdolności samodzielnego chodzenia. Występuje brak lub powolny rozwój mowy; wiele osób z zespołem nie mówi, ale ma zdolność rozumienia mowy i komunikowania się za pomocą gestów, pojedynczych słów czy krótkich sekwencji słownych.

Z wiekiem bardziej widoczna staje się dysmorfia: głęboko osadzone oczy i wydatną okolicą nadoczodołową, łagodnie skośno-górnie ustawione szpary powiekowe, wysoka nasada nosa i wydatny grzbiet nosa, wystający lub opuszczony czubek nosa, szerokie nozdrza, krótka rynienka nosowo-wargowa, pełna warga dolna, szeroko rozstawione zęby, wydatna dolna część twarzy z dobrze zaznaczonym podbródkiem, u niektórych osób – szerokie usta ze skierowanymi ku dołowi kącikami ust i wąską czerwienią wargi górnej lub wargą górną w postaci łuku Kupidyna, łagodnie miseczkowate uszy z grubym obrąbkiem. Niepełnosprawność umysłowa (od średniego do ciężkiego stopnia). Mogą pojawić się: napady padaczkowe i niezależnie od nich zaburzenia oddychania pod postacią napadowej hiperwentylacji/bezdechu, głównie w okresie czuwania. Niektóre dzieci mają zapracia. Dodatkowo stwierdza się często stereotypie ruchowe (głównie w zakresie rąk).

U dorosłych pacjentów z PTHS występują: wyraźna dysmorfia, zaburzenia zachowania, stereotypie ruchowe, napady padaczkowe u części osób, zaparcia, wysoka krótkowzroczność, niepełnosprawność intelektualna. W literaturze brak jest dokładnych danych o dorosłych (dotychczas opisany najstarszy pacjent z PTHS miał 32 lata)

Częstość występowania PTHS w chwili obecnej trudna do określenia. Opisano niespełna sto kilkadziesiąt przypadków tego zespołu w świecie.

Zespół Angelmana, zespół Retta, zespół Mowata-Wilsona, zespół podobny do Pitta-Hopkinsa (Pitt-Hopkins like syndrome; związany z mutacjami w innych genach)

PTHS związany jest z heterozygotycznymi mutacjami genu TCF4 (mutacja w jednym z dwóch alleli genu), który ma swoją lokalizację na chromosomie 18 (18q21.2). Mutacje w ww. genie stwierdzono w 70% przypadków zespołu Pitta-Hopkinsa. Opisano także różnej wielkości de novo delecje obejmujące ww. region, które wiążą się z całkowitą lub częściową utratą genu TCF4.

Nie stwierdzono korelacji między zmianami genetycznymi a określonymi cechami klinicznymi w tym zespole.

• Analiza mutacji w genie TCF4 (sekwencjonowanie genu) jest diagnostyką odpłatną, w chwili obecnej nie jest wykonywana w Polsce. Wykaz laboratoriów znajduje się na stronie internetowej http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK100240/.
• Analiza obecności delecji metodami cytogenetycznymi lub metodami mikromacierzy jest możliwa w Polsce – wskazany kontakt z poradniami genetycznymi. Wykaz poradni na stronach Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka (www.ptgc-med.pl).

Większość przypadków zespołu Pitta-Hopkinsa to przypadki sporadyczne, w których ryzyko powtórzenia się choroby u kolejnego dziecka tych samych rodziców jest z reguły niskie. Niemniej opisano także przypadki mozaicyzmu somatycznego (obecność mutacji w części komórek ciała) i germinalnego (obecność mutacji w części komórek rozrodczych). W takich przypadkach w związku z dziedziczeniem autosomalnym dominującym, ryzyko powtórzenia zespołu może sięgać 50%. Dlatego w każdym przypadku rozpoznania PTHS u dziecka zaleca się wykonanie diagnostyki molekularnej także u rodziców. Ryzyko powtórzenia zespołu u innych członków rodziny jest niskie (populacyjne).

Diagnostyka prenatalna jest możliwa, jeśli znana jest mutacja.

W przypadku wystąpienia hipotonii mięśniowej wskazana jest opieka neurologiczna, rehabilitacja.

W dzieci wskazana jest opieka neurologa, logopedy (alternatywna komunikacja), ortopedy (korekta wad postawy), okulisty.

U dorosłych wskazana jest dalsza opieka neurologa, logopedy, rehbilitacja ruchowa.

U wszystkich osób z PTHS konieczna jest opieka psychologiczna/psychiatryczna. Opieka psychologa powinna obejmować także członków rodzin dzieci z PTHS.

Zasoby internetowe

http://www.potrafiepomoc.org.pl/; http://www.rzadkiechoroby.pl/; http://www.pitthopkins.org/; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK100240/; http://www.su.krakow.pl/choroby-rzadkie; http://www.gen.org.pl/; http://chorobyrzadkie.pl/;

Piśmiennictwo

1. Ardinger HH et al. Pitt-Hopkins Syndrome. 2012,

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK100240/

2. Marangi G et al. Proposal of a clinical score for the molecular test for Pitt-Hopkins syndrome. Am. J. Med. Genet. A., 2012, 158A, 1604-1611.
3. Peippo M et Ignatius J. Pitt-Hopkins Syndrome. Mol. Syndromol., 2012, 2, 171-180.
4. Steinbusch CVM et al. Somatic mosaicism in a mother of two children with Pitt-Hopkins syndrome. Clin. Genet., 2012, doi:10.1111/j.1399-0004.2012.01857.x
5. Wahlen Set al. Novel comprehensive diagnostic strategy in Pitt-Hopkins syndrome: clinical score and further delineation of the TCF4 mutational spectrum. Hum. Mutat., 2012, 33, 64-72.

                                                                                                                                            Opracowała dr n. Med. Agnieszka Stembalska