• Dyzostoza żuchwowo-twarzowa
• TCS
• Treacher Collins syndrome
• Mandibulofacial dysostosis

            1 : 50 000 żywych urodzeń.

Za objawy zespołu Treacher’a Collins’a w ok. 85% przypadków odpowiada mutacja w genie TCOF1 zlokalizowanym na ramieniu długim chromosomu 5 (5q32-q33​.1).

Za około 8% przypadków tej choroby odpowiadają mutacje w genach: POLR1D - ramię krótkie chromosomu 6 (6p21​.1), bądź POLR1C - chromosom 13 (13q12​.2).

Gen TCOF1 jest matrycą do syntezy białka o nazwie „treacle protein”. Białko to kontroluje ekspresję licznych genów biorących udział w regulacji cyklu komórkowego.

            W przypadku mutacji w genie TCOF1, powstaje niewystarczająca ilość białka „treacle protein”, co skutkuje zmniejszoną proliferacją (namnażaniem) oraz zwiększoną apoptozą (śmiercią) komórek macierzystych grzebienia nerwowego. To powoduje, że w trakcie embriogenezy znacznie zredukowana liczba tychże komórek migruje do łuków i kieszonek skrzelowych I i II pary. W czasie wewnątrzmacicznego rozwoju dziecka, struktury te różnicują się w takie tkanki i narządy jak: jama bębenkowa oraz jama sutkowa kości skroniowej, kosteczki słuchowe, błona bębenkowa, trąbka słuchowa, gardło, migdałek podniebienny, szczęka, żuchwa i kość gnykowa.

            Tak więc niedostateczna ilość komórek macierzystych grzebienia nerwowego w obrębie wspomnianych wyżej łuków i kieszonek skrzlowych skutkuje malformacjami ucha zewnętrznego i środkowego, wadami twarzoczaszki oraz gardła.

Penetracja zmutowanego genu jest niemal 100%, co oznacza, że praktycznie zawsze osoba z mutacją prezentuje objawy charakterystyczne dla zespołu.

            Zmienna ekspresja genu oznacza, że zarówno nasilenie jak i ilość występujących objawów różnią się u dotkniętych mutacją osób.

Diagnostyka genetyczna zespołu Treacher’a Collins’a przeprowadzana jest w wielu europejskich ośrodkach.

Kliniczne rozpoznanie zespołu Treacher'a Collins'a jest wysuwane przy występowaniu prawidłowej sprawności intelektualnej i charakterystycznego wzorca malformacji:

• Deformacja małżowiny usznej, zwykle skojarzona z niedosłuchem przewodzeniowym spowodowanym zarośnięciem zewnętrznego kanału słuchowego i/lub zmianami w obrębie kosteczek słuchowych i ucha środkowego.
• Szpary powiekowe ustawione skośnie w dół z różnego stopnia niedorozwojem łuków jarzmowych (kości policzkowych).
• Rozszczep powieki dolnej, zwykle z brakiem lub przerzedzeniem dolnych rzęs przyśrodkowo od miejsca rozszczepienia.
• Hipoplazja kości twarzy, głównie kości szczękowej i żuchwowej (mała i cofnięta broda oraz wystający, trójkątny profil twarzy).
• Inne, występujące rzadziej (u ok. 30% chorych) zaburzenia jak:

• zarośnięcie lub zwężenie nozdrzy tylnych, jedno lub obustronne
• rozszczep podniebienia, zwykle bez towarzyszącego rozszczepu wargi górnej
• wyrostki lub przetoki przeduszne na linii pomiędzy skrawkiem ucha a kącikiem ust
• owłosienie przeduszne rozciągające się na boczne strony policzków
• wady wzroku, zez, niedowidzenie, wady rozszczepowe gałki ocznej
• deformacje nosa
• gotyckie podniebienie (wąskie i wysokie)

• Noworodki z zespołem Treacher’a-Collins’a rodzą się zazwyczaj o czasie, z prawidłową długością i masą ciała oraz z normalnym obwodem główki.

WAŻNE!!! U części dzieci z tym schorzeniem po urodzeniu może pojawić się zagrażająca życiu i wymagająca natychmiastowej interwencji niewydolność oddechowa wynikająca z anatomicznych przeszkód w przepływie powietrza przez drogi oddechowe noworodka. Te przeszkody to: jedno bądź obustronne zwężenie lub zarośnięcie nozdrzy tylnych oraz hipoplazja kości żuchwowej, a co za tym idzie, mała i cofnięta bródka powodująca zapadanie się języka, który następnie blokuje drogi oddechowe na poziomie gardła.

• Charakterystyczne wady twarzoczaszki są obecne już od urodzenia. U około 80-90% osób z zespołem Treacher’a Collins’a, żuchwa jest niedorozwinięta, broda jest mała i cofnięta a profil twarzy ma kształt trójkątny, wypukły, z wystającym nosem. Kość szczękowa jest zazwyczaj hipoplastyczna, skrócona, podobnie jak łuki jarzmowe (kości policzkowe), przez co twarzoczaszka sprawia wrażenie płaskorzeźby odgraniczonej od mózgoczaszki linijnymi, pionowymi bruzdami. Tkanka miękka i mięśniowa twarzy jest niedostatecznie wykształcona, co jest szczególnie widoczne w obrębie powiek i policzków. Czaszka jest zwykle zwężona w wymiarze dwuskroniowym.
• Już w wieku noworodkowym zauważalne są specyficzne zmiany w obrębie szpar powiekowych i gałki ocznej. Charakterystyczny dla zespołu Treacher’a Collins’a jest smutny wyraz twarzy z opadającymi powiekami górnymi, ze szparami powiekowymi skierowanymi antymongoidalnie (skośnie w dół) i z rozciągniętą, często pofałdowaną bądź wywiniętą powieką dolną (szczególnie od strony bocznej). U 70% dotkniętych mutacją osób powieka dolna jest rozszczepiona a u ok. 50% chorych obserwuje się brak lub przerzedzenie dolnych rzęs, zwykle przyśrodkowo od miejsca rozszczepienia. Zespołowi Treacher’a Collins’a mogą także towarzyszyć: rozszczep powieki górnej, wady rozszczepowe tęczówki, soczewki, siatkówki, nerwu wzrokowego, są to jednak rzadziej obserwowane zmiany.
• Częstym zaburzeniem u osób z zespołem Treacher’a Collins’a są malformacje ucha zewnętrznego i środkowego. U ok. 75% chorych obserwuje się nieprawidłowości w budowie małżowiny usznej, od jej całkowitego braku przez zmniejszony wymiar po różnego stopnia zniekształcenia. U ok. 35% osób dotkniętych mutacją występuje wrodzone zwężenie lub zarośnięcie przewodów słuchowych zewnętrznych. Około 50% dzieci z tym zespołem ma niedosłuch przewodzeniowy, zwykle obustronny, o różnym nasileniu. Niedosłuch ten spowodowany jest wyżej wymienionym brakiem drożności przewodów słuchowych i/lub zmianami w uchu środkowym jak: brak, niedorozwój lub ankyloza kosteczek słuchowych oraz zmniejszone wymiary jam ucha środkowego. Co znamienne, w zespole Treacher’a Collins’a struktury ucha wewnętrznego (ślimak, kanały półkoliste i narząd przedsionkowy) rozwijają się prawidłowo. Niedosłuch, o ile występuje, powinien być zdiagnozowany już w wieku noworodkowym w przesiewowym, pourodzeniowym badaniu słuchu (otoemisja akustyczna).
• U ok. 30% noworodków z zespołem Trecher’a Collins’a występuje rozszczep podniebienia. Jest to najczęściej podśluzówkowy rozszczep podniebienia bez towarzyszącego rozszczepu wargi górnej.
• U dużej części noworodków z zespołem Treacher’a Collins’a występują problemy z karmieniem, zarówno piersią jak i butelką. Przyczyną tych trudności mogą być: malformacje twarzoczaszki z niepełnym otwieraniem ust, zaburzona koordynacja ssanie-połykanie-oddychanie, nieprawidłowa budowa stawów skroniowo-żuchwowych, rozszczep podniebienia czy też refluks żołądkowo-przełykowy.

• U 60% chorych obserwuje się wady refrakcji jak np. krótkowzroczność, 40% dzieci zezuje i podobnież 40% niedowidzi.
• Budowa stawów skroniowo-żuchwowych bywa nieprawidłowa, co może powodować problemy z żuciem stałych pokarmów.
• U ok. 60% osób z zespołem Trecher’a Collins’a występują anomalie uzębienia. U 30% chorych obserwuje się agenezję (niewykształcenie się) niektórych zębów, u 20% obecne są zmiany w budowie szkliwa, najczęściej z nasiloną próchnicą a u 15% pierwsze górne trzonowce mają nieprawidłowe ustawienie. Częstym problemem są wady zgryzu, które mogą zaburzać karmienie, upośledzać mówienie bądź uniemożliwiać zamknięcie ust.

• Malformacje twarzoczaszki występujące w zespole Treacher’a Collins’a nie zmieniają się z czasem, tak więc na podstawie zmian obecnych po urodzeniu można określić jak nasilony jest obraz choroby oraz jak będzie ona wpływać na rozwój dziecka.
• Osoby ze znacznymi rozszczepami dolnej powieki i/lub ze znacznie skróconymi łukami jarzmowymi są narażone na nawracające zapalenia spojówek i problemy związane z tzw. „suchym okiem” (niemożność zamknięcia oka tak, by gałka oczna była całkowicie pokryta przez powieki, co skutkuje stałą ekspozycją rogówki na środowisko zewnętrzne i prowadzi do jej wysychania).
• Wady anatomiczne twarzoczaszki mogą zaburzać drożność dróg oddechowych we śnie powodując tzw. bezdech śródsenny. Charakterystycznymi objawami bezdechu śródsennego są: krótkie epizody braku oddychania w czasie snu, chrapanie, płytki i przerywany sen nocny, zmęczenie i senność w ciągu dnia, zaburzenia koncentracji, nadciśnienie tętnicze.

• Zespół Nager'a = dyzostoza kończynowo-twarzowa przedosiowa
• Zespół Miller’a = dyzostoza  kończynowo-twarzowa pozaosiowa
• Inne, rzadsze dyzostozy kończynowo-twarzowe
• Zespoły ze spektrum oczno-uszno-kręgowego = OAV (zespół Goldenhar'a i hemifacial microsomia = połowiczna mikrosomia twarzy)
• Embriopatia retinoidowa

Dla około 60% rodzin, zespół Treacher’a Collins’a jest jedynym występującym przypadkiem, związanym z tzw. mutacją de novo. Jest to taka zmiana w genie, która nie została odziedziczona po rodzicach a pojawiła się spontanicznie, losowo, po raz pierwszy w materiale genetycznym dziecka. W takich sytuacjach, ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z zespołem Treacher’a Collins’a przez tych samych rodziców, nie jest podwyższone, ani dla rodziców, ani dla krewnych chorego dziecka.

            Pozostałe 40%  przypadków to osoby, które odziedziczyły zmutowany gen od któregoś z rodziców. Zespół Treacher’a Collins’a w 99% przypadków dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, czyli w przypadku jednego chorego rodzica ryzyko urodzenia chorego dziecka wynosi 50%,  zaś w przypadku obojga chorych rodziców – 75% (niezależnie od płci chorego rodzica ani też od płci dziecka).

            Dla ok. 1% przypadków, zespół Treacher’a Collins’a dziedziczy się autosomalnie recesywnie. Taki sposób dziedziczenia może zdarzyć się jedynie u części chorych osób z rzadką mutacją w genie POLR1C. Do urodzenia się dziecka z zespołem Trecher’a Collins’a dziedziczonym autosomalnie recesywnie dochodzi zazwyczaj w sytuacji: rodzic zdrowy nosiciel mutacji + rodzic zdrowy nosiciel mutacji = 25% dzieci bez mutacji, 50% dzieci będących zdrowymi nosicielami, 25% dzieci chorych.

            Należy ze szczególną starannością wykluczyć możliwość błędnego rozpoznania mutacji de novo u dziecka, którego rodzic prezentuje subtelne, początkowo niezauważalne symptomy chorobowe. W związku z powyższym, w przypadku urodzenia dziecka z rozpoznaniem zespołu Treacher’a Collins’a, należałoby wykonać badanie genetyczne u dziecka a następnie u obojga rodziców w celu określenia ich statusu i oszacowania ryzyka ponownego urodzenia dziecka z tą samą chorobą dla kolejnych ciąż.

            Jeśli w badaniu genetycznym dziecka wykryto konkretną mutację, należy przeprowadzić badanie w kierunku tejże mutacji w pierwszej kolejności u rodziców i, w zależności od wyników, u rodzeństwa dziecka oraz u reszty krewnych.

            Jeśli zaś u dziecka nie wykryto mutacji a rozpoznanie u niego zespołu Treacher’a Collins’a wynika z kryteriów klinicznych, poradnictwo dla rodziców musi być oparte na ich dokładnej ocenie dysmorfologicznej. Minimalnymi kryteriami diagnostycznymi, które muszą występować u rodzica z łagodnymi objawami zespołu są: szpary powiekowe skierowane skośnie w dół i hipoplazja łuków jarzmowych.  Jeśli u żadnego z rodziców nie odnajduje wyżej wymienionych zmian, wystąpienie u dziecka zespołu Treacher’a Collins’a należy wiązać ze sporadyczną mutacją (de novo) a dla rodziców ryzyko ponownego urodzenia dziecka z tym zespołem wynosi ok. 1%.

            W USG prenatalnym (przedurodzeniowym), objawami mogącymi sugerować rozpoznanie zespołu Trecher’a Collins’a u płodu są charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzoczaszki.

            Ewentualna inwazyjna diagnostyka prenatalna (badanie genetyczne płodu w ciąży) jest możliwa, o ile znany jest rodzaj mutacji u dotkniętego chorobą członka rodziny. Amniopunkcja wiąże się z 0,5-1% ryzykiem powikłań, w tym poronienia.

• WAŻNE!!! Po urodzeniu, w przypadku niewydolności oddechowej, konieczna jest natychmiastowa interwencja neonatologa i anestezjologa. Należy jak najszybciej zapewnić drożność dróg oddechowych poprzez intubację (często utrudniona) lub wykonanie tracheostomii.
• WAŻNE!!! Wszystkie noworodki z zespołem Trecher’a Collins’a powinny być obserwowane we śnie, szczególnie w pozycji na plecach, w celu wykrycia łagodnej obturacji dróg oddechowych (tzw. bezdech śródsenny). Każdy wypisany do domu noworodek z pozycyjną niedrożnością dróg oddechowych wymaga dalszej obserwacji pediatrycznej i monitorowania w domu nocnej saturacji krwi tlenem.
• WAŻNE!!! Saturacja krwi tlenem powinna być mierzona w każdej sytuacji, gdy u noworodka pojawia się sinica lub inne objawy hipoksji.
• WAŻNE!!! Obustronne zarośnięcie nozdrzy tylnych wymaga jak najszybszej interwencji chirurgicznej. W przypadku jednostronnego zarośnięcia nozdrzy tylnych, zabieg operacyjny może zostać odłożony w czasie, o ile u dziecka nie obserwuje się objawów niewydolności oddechowej.
• WAŻNE!!! U noworodków z podejrzeniem zespołu Treacher’a Collins’a należy szczególnie starannie przeprowadzać skriningowe badanie słuchu (otoemisja akustyczna), z racji częstego (ok. 50%) występowania niedosłuchu przewodzeniowego u dzieci z tym zespołem.
• Doustne karmienie noworodka z zespołem Treacher’a Collins’a jest zazwyczaj, ze względu na towarzyszące zespołowi zaburzenia, ciężkim wyzwaniem dla matki. Jednakże bywa, że przy dużej cierpliwości i wytrwałości ze strony matki i opiekującej się rodziną położnej, karmienie piersią jest możliwe. W przypadku towarzyszącego zespołowi rozszczepu podniebienia, pomocne może być stosowanie smoczków o specjalnej budowie i przepływie, dostosowanych do potrzeb dzieci z tym zaburzeniem.

WAŻNE!!! Bardzo istotna jest regularna (przynajmniej raz w miesiącu) i staranna kontrola przyboru masy i długości ciała dziecka.

• W przypadku znacznych problemów z doustną podażą pokarmu, niezbędne jest objęcie noworodka opieką gastrologiczną.
• Jeżeli u dziecka występuje refluks żołądkowo-przełykowy, szczególnie dobry rezultat przynosi stosowanie odpowiednio zagęszczanego mleka modyfikowanego (produkty stworzone specjalnie dla dzieci z refluksem) oraz przyjmowanie leków prokinetycznych, które zwiększają napięcie dolnego zwieracza przełyku (np. trymebutyna, metoklopramid, cisaprid).
• Niektóre dzieci z zespołem Treacher’a Collins’a wymagają karmienia przy zastosowaniu dożołądkowej sondy przeznosowej.
• W razie szczególnie nasilonych trudności z podażą pokarmu, konieczne może się okazać wykonanie gastrostomii (tzw. PEG, czyli operacyjne stworzenie przetoki, przez którą dziecko będzie następnie żywione bezpośrednio dożołądkowo).

• W przypadku nieprawidłowości w pourodzeniowym badaniu przesiewowym słuchu, dziecko powinno zostać objęte opieką laryngologiczną. Wskazana jest głębsza diagnostyka niedosłuchu, a szczególnie wykonanie badania BERA (mózgowe słuchowe potencjały wywołane).
• Jeśli wrodzony niedosłuch jest obustronny, zaleca się wykonanie badania TK celowanego na piramidę kości skroniowej, w celu radiologicznej oceny struktur ucha środkowego.
• W zależności od obrazu klinicznego, laryngolog podejmuje dalsze decyzje co do leczenia operacyjnego bądź protezowania zaburzeń słuchu.
• Aparaty słuchowe mają zastosowanie szczególnie w przypadku obustronnego niedosłuchu przewodzeniowego, gdy jego przyczyną jest nieuleczalna zmiana anatomiczna ucha.
• U niedosłyszących osób z zespołem Treacher’a Collins’a szczególnie korzystne rezultaty uzyskuje się przy zastosowaniu protezowania słuchu wykorzystującego kostne przewodzenie dźwięku.

WAŻNE!!! Niezwykle istotne jest jak najwcześniejsze wykrycie ewentualnych zaburzeń słuchu. Prawidłowy słuch jest niezbędnym czynnikiem do nabycia tak ważnych dla dziecka umiejętności jak rozwój mowy i rozumienie otaczającego świata.

• Dziecko z zespołem Treacher’a Collins’a wymaga opieki chirurgicznej z zastosowaniem zabiegów operacyjnych z pogranicza: chirurgii szczękowo-twarzowej, chirurgii plastycznej i rekonstrukcyjnej, laryngologii, okulistyki i ortodoncji. Optymalnym rozwiązaniem byłaby opieka współpracującego ze sobą zespołu lekarzy zabiegowych i radiologów, najlepiej z wykonaniem trójwymiarowej tomografii komputerowej czaszki dziecka jako matrycy dla zaplanowania leczenia operacyjnego.
• Osobom z zespołem Treacher’a Collins’a proponuje się różnego rodzaju korekcyjne zabiegi chirurgiczne. Im cięższe są zaburzenia w budowie twarzoczaszki, tym wcześniej rozpoczyna się leczenie operacyjne a zabiegi są bardziej rozległe. Wśród metod korekcyjnych proponowanych osobom z dyzostozą żuchwowo-twarzową znajdują się:

• osteogeneza dystrakcyjna (operacyjne wydłużanie kości żuchwy)
• genioplastyka (chirurgia plastyczna brody)
• operacyjna korekta ustawienia kości gnykowej (znajduje zastosowanie szczególnie w przypadku bezdechu śródsennego)
• osteotomia kości szczękowej (linia cięcia Le Fort I)
• chirurgiczna rekonstrukcja stawów skroniowo-żuchwowych
• chirurgiczna rekonstrukcja małżowin usznych
• plastyczna korekta niedoboru tkanek miękkich twarzy, zwykle przy wykorzystaniu tzw. mikropłatów przemieszczonych.

• U dzieci z zespołem Treacher’a Collins’a wykonuje się chirurgiczną rekonstrukcję łuków jarzmowych i bocznej ściany oczodołów wraz z plastyką dolnej powieki. Operację przeprowadza się z wykorzystaniem autologicznych (pochodzących od pacjenta) wszczepów kostnych bądź materiałów syntetycznych. Zabieg wykonuje się tym wcześniej, im poważniejsze są problemy związane z „suchym okiem”.

• W przypadku rozszczepu podniebienia, wada ta powinna zostać zaopatrzona chirurgicznie, najlepiej przez ukończeniem przez dziecko 1 rż.

• Zdecydowana większość dzieci z zespołem Treacher’a Collins’a to osoby o prawidłowej sprawności intelektualnej.
• Dla prawidłowego rozwoju dziecka z tym schorzeniem, niezbędne jest odpowiednio wczesne wykrycie i zaopatrzenie niedosłuchu, o ile ten występuje.
• Niedosłyszące dziecko powinno mieć zapewnione preferencyjne miejsce w klasie (blisko tablicy i biurka nauczyciela)
• Dzieci z zespołem Treacher’a Collins’a wymagają opieki logopedycznej, gdyż u wszystkich występują zaburzenia mowy. 100% osób z tym schorzeniem ma problemy z prawidłową artykulacją (z czego 60% z powodu wady zgryzu a 30% z powodu niewydolności gardłowej). U ok. 75% chorych występuje zmieniona rezonacja a u ok. 60% zmieniona barwa głosu.

• W przypadku podejrzenia bezdechu śródsennego niezbędna jest diagnostyka polisomnograficzna a przy rozpoznaniu należy wdrożyć specjalistyczne leczenie (zwalczanie otyłości, boczna pozycja w czasie snu, aparaty nazębne wysuwające żuchwę, stosowanie CPAP, ewentualna plastyka przegrody nosa, tonsilektomia)

• Jeżeli występuje problem z niecałkowitym domykaniem się powiek i tzw. „suchym okiem”, niezbędna jest opieka okulisty i odpowiednie leczenie. Istotna jest codzienna pielęgnacja rogówek polegająca na uzupełnianiu filmu łzowego poprzez stosowanie odpowiednich kropli do oczu. Wśród składników o działaniu kojącym najczęściej występuje świetlik, nagietek lekarski.

• WAŻNE!!! W przypadku znieczulenia ogólnego, niezbędne jest odpowiednie przygotowanie anestezjologiczne. Do zabezpieczenia drożności dróg oddechowych u osób z zespołem Treacher’a Collins’a, sugeruje się wykorzystanie maski krtaniowej i pomocniczych, giętkich przyrządów optycznych. W opiece pooperacyjnej należy szczególnie uważnie monitorować  odpowiednie natlenienie pacjenta i drożność dróg oddechowych.

Zasoby internetowe

• http://www.treachercollins.net/
• http://omim.org/entry/154500
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1532/

Piśmiennictwo

Cassidy S. B., Allanson J. E., Management of Genetic Syndromes, 3rd ed., New Jersey, Wiley-Blackwell, ISBN 978-0-470-19141-5

                                                                                                                                                                            Anna Doraczyńska-Kowalik