Delecja 4p, Monosomia 4p, Zespół 4p, Zespół Pitta, Rogersa i Danks (łagodniejsza odmiana zespołu WH)

• zaburzenia wzrastania w okresie płodowym (IUGR)
• zaburzenia wzrastania w okresie postnatalnym
• niska masa urodzeniowa
• wady owłosionej skóry głowy
• hipotonią i opóźnieniem rozwoju psychoruchowego
• małogłowiem (mikrocefalia)
• anomaliami budowy małżowin usznych, duże małżowiny, nisko osadzone uszy
• skośno-dolne ustawienie szpar powiekowych,
• wydatne czoło
• zmarszczka nakątna
• opadanie powiek i rzadkie brwi w linii środkowej
• rozszczepy podniebienia albo wargi
• spodziectwo
• wady kośćca
• hiperteloryzm oczny
• hipoplazja żuchwy
• hipoplazja nerek
• wady budowy narządów płciowych zewnętrznych
• wrodzone wady serca
• przepuklina przeponowa

• niedobór wzrostu i wagi
• niepełnosprawność intelektualna
• mikrocefalia, wady sklepienia czaszki, guzowata kość czołowa, cofnięta linia włosów
• zez, wady tęczówki, źrenicy, siatkówki i rogówki, zwężony lub zarośnięty przewód nosowo-łzowy,
• płytko osadzone gałki oczne (wytrzeszcz gałek ocznych)
• naczyniak między łukami brwiowymi
• skrócona warga górna, rozszczep wargi lub podniebienia oraz języczka podniebienia
• podniebienie gotyckie
• tyłozgryz (wysunięcie górnej szczęki)
• napady padaczkowe
• dziobiasty nos
• skolioza
• oczopląs
• zaburzenia węchu i słuchu,
• chód ataktyczny
• stopa końsko-szpotawa, osteoporoza, niedorozwoje kostne np. kości łonowej, anomalie kręgów, dodatkowe lub zrośnięte żebra, długa i wąska klatka piersiowa, przykurcze w obrębie rąk, nadgarstków, stóp
• problemy stomatologiczne: taurodontyzm, agenezje zębów
• niedorozwój sutków
• zaburzenia linii papilarnych, poprzeczny fałd dłoniowy, długie i szczupłe palce, kciuki dodatkowe lub ich niedorozwój, rozszczep ręki
• refluks żołądkowo przełykowy
• infekcje: uszu, oddechowe

Upośledzenie odporności spowodowane jest izolowanym niedoborem IgA lub złożonym niedoborem IgA/IgG₂. Wynikiem spadku odporności jest zwiększona podatność na infekcje, głównie uszu i układu oddechowego. Dziecko może ciężej znosić przeziębienia.

Około 20% dzieci z WHS nie dożywa 2 roku życia. Najgroźniejszym powikłaniem zespołu są infekcje dróg oddechowych. Dotychczasowe dane nie pozwalają jasno stwierdzić, jaka jest długość życia chorych z zespołem Wolfa i Hirschorna. Znani są chorzy, którzy dzięki systematycznej rehabilitacji i wsparciu bliskich osiągnęli dorosłość. Ponadto występują łagodniejsze formy zespołu WHS związane z różną wielkością terminalnej delecji chromosomu 4p (patrz dalej).

1:50 000 urodzeń; występuje częściej u dziewczynek (2:1).

• Zespół Seckela
• Zespół CHARGE
• Częśtiowa trisomia 4p - Partial trisomy 4p syndrome
• Zespół Smitha, Lemliego i Opitza
• Zespół Opitz-G
• Zespół Malpuech
• Zespół Williamsa
• Zespół Retta
• Zespół Angelmana
• Zespół Smitha i Magenisa

Zespół WH powodowany jest terminalną delecją na krótkim ramieniu chromosomu 4 (4p16.3). Innymi wariantami aberracji chromosomowych dotyczących chromosomu 4, które mogą wywołać ten zespół są translokacje fragmentu chromosomu, delecja interstycjalna (śródramienna) krótkiego ramienia chromosomu oraz w niewielkim odsetku wszystkich osób z zespołem Wolf-Hirschhorna powstanie chromosomu pierscieniowego. Chromosom pierścieniowy występuje, gdy końce ramion chromosomów stapiają się razem tworząc okrągłą konstrukcję. W procesie tym, geny zlokalizowane w pobliżu końców chromosomów są tracone. Zdarza się również postać mozaikowa, kiery tylko w części komórek organizmu dziecka występuje aberracja. Geny, które mogą być odpowiedzialne za zespół WH, znajdują się w locus (miejsce na chromosomie) 4p16.3, nazwano je: WHSC1 i WHSC2. W patogenezę zespołu mogą być również zaangażowane geny HOX6, LETM1, MSX1, DFNA6.

 Rozmiar delecji nie zawsze przesądza o ciężkości objawów, jednak istnieje związek między śmiertelnością, szczególnie w przypadkach mutacji powstałej de novo. Badacze są zdania, że nasilenie objawów zespołu zależy od utraty konkretnych genów w terminalnym odcinku chromosomu 4. Geny te mogą odpowiadać za:

WHSC1 - charakterystyczny wygląd twarzy i opóźnienie rozwojowe

LETM1 - związany z drgawkami lub inne zaburzenia aktywności elektrycznej mózgu

MSX1 - delecję genu mogą być odpowiedzialne za nieprawidłowości zębowe i rozszczep wargi i/lub podniebienia

DFNA6 - problemy ze słuchem

Kariotyp, FISH specyficzny celowany na telomerowy region 4p, CGH do mikromacierzy.

Większość przypadków wynika z delecji chromosomalnej, która wystąpiła przypadkowo (de novo) podczas tworzenia komórek rozrodczych lub wczesnego rozwoju embrionalnego. Zmiany de novo występują u osób bez historii choroby w rodzinie, nie są dziedziczone od rodziców.

W ok. 13% przypadków osób z zespołem Wolfa i Hirschhorna kopia chromosomu 4 z usuniętym fragmentem jest odziedziczona od jednego z rodziców. W tych przypadkach, jeden z rodziców ma przegrupowane fragmenty chromosomów, tzn. że część 4p znajduje się na innym chromosomie – jest nosicielem translokacji zrównoważonej. Całość genomu jest zachowana, materiał genetyczny nie uległ utracie, tylko znajduje się w innym miejscu, więc te zmiany chromosomalne zwykle nie powodują żadnych problemów zdrowotnych. Jednakże, mogą stać się niezrównoważona translokacją podczas przekazywania kolejnemu pokoleniu. Po podziale gamet (komórek płciowych) do zygoty może trafić tylko część chromosomu od rodzica – tak powstaje translokacja niezrównoważona – w komórce brakuje części chromosomu Jest to dziedziczna forma zespołu WH, której ryzyko powtórzenia w kolejnej ciąży jest większe niż populacyjne. Translokacja zrównoważona częściej dotyczy matek dzieci z zespołem WH.

Jeśli zespół WH jest spowodowany delecją powstałą de novo ryzyko dziedziczenia jest bliskie populacyjnemu ( dotyczy to około 80% przypadków zespołu).

Jeżeli u jednego z rodziców obecna jest translokacja zrównoważona ryzyko wystąpienia zespołu u kolejnego dziecka jest dużo większe (zależy m.in. od chromosomów zaangażowanych w translokację). Z tego powodu oboje rodzice po diagnozie zespołu WH u dziecka, powinni mieć wykonane badania genetyczne, w celu wykluczenia nosicielstwa aberracji zrównoważonych.

USG, amniopunkcja, biopsja kosmówki, kordocenteza z pobraniem materiału do badań genetycznych.

Wskazane jest wykonanie badań cytogenetycznych u rodziców dziecka z zespołem WH. Pozwoli to na określenie nosicielstwa i ewentualnego ryzyka wystąpienia zespół w następnych ciążach.

WHS jest chorobą nieuleczalną. Stosuje się jedynie leczenie objawowe i postępowanie paliatywne. Dziecko wymaga takich konsultacji jak neurologiczna, kardiologiczna, ortopedyczna, chirurgiczna i laryngologiczna. Jeśli zaistnieje potrzeba skorygowania operacyjnego wad, dziecko jest kierowane na leczenie do specjalistycznego ośrodka np. kardiochirurgia, chirurgia plastyczna. U dzieci z zespołem często występuje izolowany niedobór immunoglobulin z klasy IgA Lub IgG2. Powoduje to większą predyspozycje do rożnego rodzaju infekcji, które nierzadko mogą być groźne dla życia. Leczenie polega na profilaktyce antybiotykowej lub wlewach z immunoglobulin.

Rodziców należy zachęcać do kontaktu z psychologiem.

U większości dzieci występują wady układu mięśniowo – szkieletowego. Oprócz tego częstym problemem są przykurcze w stawach. W leczeniu wad postawy zaleca się rehabilitacje oraz jeśli to konieczne korekcje chirurgiczne. Zalecana jest rehabilitacja fizyczna, hydroterapia, hipoterapia, terapia zajęciowa, ćwiczenia logopedyczne.

Wrodzone wady serca towarzyszą połowie przypadków zespołu. W większości są to wady przegrody międzyprzedsionkowej, rzadziej zwężenie zastawki tętnicy płucnej. Inne wady to: ubytki w przegrodzie międzykomorowej, przetrwały przewód tętniczy i tetralogia Fallota (złożona wada serca na którą składa się: zwężenie ujścia tętnicy płucnej, ubytek w ścianie przegrody międzykomorowej, przesunięcie aorty nad przegrodę międzykomorową, przerost prawej komory) . Oprócz ostatniej wady, większość anomalii nie jest kompleksowa, dlatego dobrze poddają się leczeniu operacyjnemu. Ważna jest kontrola kardiologiczna dziecka, której elementami są częste wykonywanie echokardiografii i elektrokardiografii, takie postępowanie pomaga wykryć ewentualne wady serca na wczesnym etapie rozwoju i ustalić potrzebę ich korekcji. Operacje wad serca są wykonywane w różnym wieku, a w przypadku tetralogii Fallota zabieg jest zwykle wieloetapowy.

Dzieci z zespołem często chorują na infekcje górnych dróg oddechowych. Infekcje dolnych dróg mogą być przyczyną wczesnej śmierci noworodków i starszych dzieci. Ważną częściej zapobieganie tym powikłaniom jest prawidłowa rehabilitacja oddechowa.

Z wad układu oddechowego rzadko obserwuje się zaburzenia w budowie płuc oraz hipoplazję płuc.

U noworodków i mniejszych dzieci na pierwszy plan wysuwają się problemy z karmieniem, brak przybierania na wadze oraz niski wzrost, pomimo stosowania odpowiedniej diety. Problemy z odżywianiem mogą być związane wadami strukturalnymi podniebienia, ogólnej hipotonii mięśniowej, czy refluksu żołądkowo – przełykowego. Aspiracja treści żołądkowej do płuc może być przyczyną częstych zachłystowych zapaleń płuc, a nawet prowadzić do zachłyśnięcia w czasie karmienia, które bywa przyczyną wczesnej śmierci dziecka. Leczenie polega na stosowaniu odpowiednich wyskokolaorycznych diet i karmieniu przy pomocy rurki ustno-gardłowej. Leczenie refluksu jest operacyjne, wykonuje się fundoplikację sposobem Nissena (jest to naszycie dna żołądka na dolny zwieracz przełyku).

U dzieci mogą występować tez inne wady przewodu pokarmowego tj. zarośniecie odbytu, inne wady jelit, przepukliny przeponowe z przemieszczeniem trzewi do klatki piersiowej, brak pęcherzyka żółciowego, dodatkowa śledziona. Leczenie polega na korekcji chirurgicznej.

Zaleca się w związku z częstym występowaniem zeza i jaskry oraz zaćmy.

Zespołowi zwykle towarzyszą różne wady zgryzu. Leczenie polega na zachowaniu higieny jamy ustnej i zabiegach ortodontycznych.

Wady strukturalne uszu występują u 80% dzieci z zespołem, u 40% można wykazać ubytek słuchu. Niedosłuchu jest zwykle typu przewodzeniowego, może być też związany z częstymi zapaleniami ucha środkowego. Problemy ze słuchem mogą wpłynąć ujemnie na rozwój mowy u dziecka. Ważne jest aby wcześnie wykryć ewentualny niedosłuch i jak najszybciej go skorygować.

Jeśli chodzi o układ moczowy, obserwujemy wady nerek (agenezja lub hipoplazja nerek, nerka podkowiasta, torbiele) i pęcherza moczowego. W obrębie narządów płciowych wnętrostwo i spodziectwo u chłopców oraz niedorozwój narządów płciowych zewnętrznych. U dziewczynek zaś wady te obejmują niedorozwoje macicy, pochwy i zewnętrznych narządów płciowych. Wady nerek wykrywa się dzięki USG, cystografii, pielografii, scyntygrafii nerek i badaniom laboratoryjnym (podwyższony poziom kreatyniny). Niektóre wady strukturalne połączone z niskim poziomem immunoglobulin mogą powodować częste infekcje układu moczowego. Leczenie polega na korekcjach chirurgicznych i stosowaniu odpowiedniej antybiotykoterapii.

Największym neurologicznym problemem u dzieci z WH są napady drgawkowe. Najczęściej występują między 1 a 36 miesiącem życia. Są to napady częściowe (dotyczące tylko ogniska padaczkowego, bez zaburzeń świadomości) toniczne lub kloniczne, mogą być wtórnie uogólnione (późniejsza utrata świadomości, rozszerzenie zajętego obszaru). Dzieci mogą tez cierpieć na uogólnione napady toniczno-kloniczne (utrata świadomości występuje na początku napadu, nie da się określić ogniska padaczkowego). W późniejszym okresie życia, między 1-6 rokiem u części dzieci spotyka się mioklonie (zrywanie mięśniowe). Często dotyczą one powiek, rzadziej brwi i górnej wargi. U połowy dzieci drgawki ustępują między 2-13 rokiem życia. U około 20% dzieci nie trzeba kontynuować leczenie przeciwdrgawkowego. Kolejnym neurologicznym problemem jest uogólniona hipotonia mięśniowa, jest to stały objaw, który utrzymuje się do końca życia. Hipotonia powoduje problemy ze ssanie u noworodka i gorsze ruchy klatki piersiowej. Najwyraźniej zajęte są kończyny dolne.

Diagnoza napadów drgawkowych polega na video-EEG. Jest to jednoczasowa rejestracja zachowania pacjenta i elektrycznej czynności mózgu. Leczenie drgawek to głownie stosowanie standardowych leków przeciwdrgawkowych (fenytoina, diazepam, kwas walproinowy). Rehabilitacja ruchowa może zminimalizować objawy hipotonii mięśniowej.

Dotychczasowo sądzono, że dzieci z zespołem Wolfa i Hirschhorna nie mówią i minimalnie komunikują się z otoczeniem. Ostatnie badanie wykazały zróżnicowanie tych cech. Przed rodzicami stoi duże wyznawanie, aby przez terapię i prawidłową opiekę medyczną zmaksymalizować możliwości swoich dzieci. Jest to długotrwały proces i wymaga ustawicznych ćwiczeń i pracy. Również bardzo ważna jest korekcja wad aparatu mowy i słuchu. Są to istotne problemy, ale usuwalne. Dzieciom zawsze towarzyszy niepełnosprawność intelektualna od stopnia średniego (30% przypadków) do średniego (70%). Dzieci mają znaczne problemy z funkcjami poznawczymi. Zdobywanie kamieni milowych rozwoju, które pokonuje każde dziecko dorastając, u dzieci z zespołem WH jest opóźnione. Dzieci zaczynają chodzić w wieku od 2-12 lat, w 25% przypadków jest to chód samodzielny, reszta dzieci potrzebuje pomocy. W części przypadków występują problemy z kontrolą zwieraczy (między 4-14 rokiem życia). Dzieci niekiedy potrafią same się ubierać, jeść, wykonywać proste czynności domowe, wszystkie wykazują powolny, ale stały postęp. Chorzy z Zespołem Wolfa i Hirschhorna bardzo szybko przywiązują się do swoich opiekunów i wymagają stałej uwagi, potrafią osiągać wysoki poziom uspołecznienia w rodzinie. Niekiedy występują problemy z utrzymaniem uwagi i nadaktywność (ADHD). Często u dzieci występują różnego rodzaju stereotypie: klaskanie, nadmierne mycie rąk, trzymanie obu rąk przed twarzą, klepanie się po klatce piersiowej, potrząsanie głową czy wyciąganie nogi i napinanie mięśni. Problemy ze snem zdarzają się dość często, dzieci budzą się w nocy z płaczem. Najczęściej wystarczy tylko uspokoić dziecko. Kiedy nie jest to związane z medycznymi powikłaniami tj. refluks czy zapalenie ucha środkowego, problemy ze snem mijają same. Kontakt dzieci z opiekunem zwiększa ich poczucie bezpieczeństwa i zmniejsza zamknięcie w sobie oraz lęki. Dziecko z zespołem Wolfa i Hirschhorna wymaga bezustannej opieki drugiego człowieka.

Zasoby internetowe

1. http://chorobyrzadkie.blogspot.com/
2. gen.org.pl
3. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/wolf-hirschhorn-syndrome

Piśmiennictwo

1. B. Cassidy, J.E. Allanson ; Management of genetic syndromes. Third edition. 2010

                                                                                                                                                                              Opracowała Karolina Palej